服用阿德福韋酯，讓他變矮了7厘米

□南方醫科大學附屬花都醫院肝病專家門診主任醫師 周艾強

30歲的梁先生是一名慢性乙型肝炎患者，3年前在醫生的指導下開始服用阿德福韋酯進行治療。雖然醫生叮囑他要注意定期復查，但因為工作繁忙，他并未將此事放在心上，加上平時沒有不適癥狀，更不以為然，每次到不同的醫療機構開藥時都以各種理由拒絕檢查。最近，好幾位朋友都告訴他說感覺他變矮了，但他還一頭霧水。最終，他在家屬的幫助下一量——發現自己的身高只有164厘米，足足比兩年前矮了7厘米！

梁先生頓時不淡定了，連忙趕到醫院尋求答案。經過一番詢問與檢查，醫生表示，這可能與梁先生長期服用阿德福韋酯有關。這到底是怎么回事呢？

阿德福韋酯具有“腎毒性”

阿德福韋酯2005年在中國批準上市，到如今已有10多年的應用史，是臨床常用的抗乙型肝炎病毒（HBV）藥物。阿德福韋酯屬于口服核苷酸類似物，是阿德福韋的前藥，口服后在體內迅速水解為阿德福韋，主要以腎小球濾過和腎小管主動分泌相結合的方式通過腎臟由尿以原型排泄。它能抑制DNA病毒、逆轉錄病毒和皰疹病毒等病毒，具有廣譜抗病毒活性。不過，其抑制病毒作用緩慢且弱，大約有25%的患者無法實現對乙肝病毒的抑制作用。

雖然此前研究表明小劑量的阿德福韋酯是相對安全的，但隨著應用越來越廣泛，近年來陸續有阿德福韋酯誘發范可尼綜合征的報道。這是因為阿德福韋酯具有腎毒性，它對近端腎小管有直接的毒性作用，嚴重時可導致腎小管上皮細胞凋亡，使其重吸收功能下降、尿磷排泄增加，導致低磷血癥，甚至發生范可尼綜合征。

范可尼綜合征致身高降低

范可尼綜合征是以腎臟近曲小管功能受損為主要特征的疾病。該病導致腎近曲小管對鈉、鉀、鈣、磷、葡萄糖、水、氨基酸、碳酸氫鹽、尿酸和枸櫞酸鹽及低分子量蛋白（分子量＜50KD）重吸收障礙，臨床特點為全身骨痛、肌肉無力、骨骼畸形，實驗室檢查示低磷血癥、腎性糖尿、腎性氨基酸尿，24h（小時）尿尿酸增高等，同時伴有活性維生素D合成減少，骨礦化不全致佝僂病或骨軟化癥。而磷排泄增加可導致低血磷，長此以往，可導致低磷軟化癥，表現為低血磷、高尿磷、活性維生素D水平低下、骨骼礦化障礙。梁先生正是因此出現了身高降低的表現，臨床上也觀察到其他患者同時伴有全身骨痛、乏力癥狀。

從鏈接信息可以得出，阿德福韋酯藥物誘發范可尼綜合征雖然發生率低，但確實是存在的。因此，對于使用過或正在使用阿德福韋酯的患者，應予以重視，在治療期間需按乙肝診療指南開展診療工作，除了檢查HBV-DNA和肝功能了解抗病毒治療效果，還需重視及時發現不良反應，定期檢查血生化、骨代謝及尿液相關指標，必要時行影像學檢查，做到對阿德福韋酯治療過程中出現的“范可尼綜合征”早發現，早治療，以免誤診誤治，延誤治療時機。

乙肝患者用藥應注重定期檢查

阿德福韋酯的耐藥，也是一個比較大的問題。雖然治療一年后，耐藥的發生率低，但對于治療5年的患者，耐藥率可高達29%。

以往阿德福韋酯的價格比一線抗乙肝病毒藥物價格便宜，是所有的抗病毒藥物里面最便宜的一種，因此很多患者將阿德福韋酯作為首選的治療方案。以致現在，仍然有很多患者在使用阿德福韋酯。但隨著藥物使用時間的延長，患者年齡的增長，發生腎損害和低磷性骨病的風險也逐漸加大。

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阿德福韋酯不良反應監測數據庫情況

2004年1月1日至2014年6月30日，國家藥品不良反應監測據庫中有關阿德福韋酯的病例報告共計1268份，不良反應/事件累及系統主要為胃腸系統損害、皮膚及其附件損害、神經系統損害、全身心損害等。其中嚴重報告91份，占總報告數的7.18%。嚴重病例報告中主要不良反應表現為肌酸磷酸激酶升高、低磷血癥、腎功能異常、范可尼綜合征、骨軟化等。

國家藥品不良反應監測數據庫中共檢索到阿德福韋酯引起骨軟化的不良反應報告21份，首例骨軟化的病例是2011年4月報告的，大多數病例（18例）均在2012—2013年間收到。21例發生骨軟化的患者中，4例為女性，其余17例均為男性；患者平均年齡為53.15歲，最小年齡患者為29歲，最大年齡患者為69歲。不良反應均在說明書推薦治療劑量10mg/d時發生。不良反應除了骨軟化，還表現為腎小管酸中毒、腎小管病變、范可尼綜合征、骨折等，并均伴有血磷降低。阿德福韋酯引起的骨軟化多在用藥3年后發生，用藥3～7年期間發生的病例數占80.95%，僅有1例發生在用藥2年半后，也有患者在用藥9年后發生。

對于乙肝患者來說，選擇藥物需要與時俱進。如今，一線口服抗乙型肝炎病毒藥物如恩替卡韋、替諾福韋等抗病毒作用強、耐藥發生率低，不良反應相對較少。且我國無論是原研藥物還是仿制藥物，均有較強的可及性（編者注：藥物可及性是指人人能夠以可負擔的價格安全、實際的獲得對癥、高質量、在文化習俗上可以接受的藥品，并可以方便的獲得合理使用該藥品的相關信息）且價格低，基本在醫保支付范圍，阿德福韋酯不再有價格優勢。因此，建議臨床上除了初始治療首選一線抗病毒藥物，對于正在使用阿德福韋酯等非一線抗病毒藥物的患者，即使是有效的，也可根據具體的情況，在專科醫生指導下調整用藥，可以考慮調整為恩替卡韋或者TAF（富馬酸丙酚替諾福韋片）；沒有腎病風險的患者，可以調整為替諾福韋。

對于目前還在服用阿德福韋酯的患者朋友，由于阿德福韋酯引起的腎損害在病情較輕的情況下，可沒有任何癥狀，僅在進行血液生化檢查時是發現血磷降低和伴有血清肌酐升高，停藥后可恢復。因此，服藥過程中應定期監測腎功能和血磷變化，同時定期進行肝功能和病毒定量等檢查。這也是所有乙肝患者，無論服用何種抗病毒藥，都需要做到的！