胃癌患者的乳酸水平及其與晚期胃癌患者預后的關系▲

姚 皓 肖青勉 王大慶 王維展

(河北醫科大學哈勵遜國際和平醫院1 肝膽胰外科，2 急診科，3 腫瘤內科，衡水市 053000，電子郵箱：454604624@qq.com)

近年來，胃癌發病率雖然呈下降趨勢[1]，但仍然為全球第四位最常見惡性腫瘤，其死亡率一直居高不下，位居全球癌癥相關死亡數第二位[2]。雖然目前關于胃癌的早期診斷和治療有所進展，但胃癌患者根治術后復發和轉移仍是導致胃癌患者死亡的主要原因，接受治療患者的預后難以令人滿意[3]。因此，尋找判斷胃癌患者預后的指標并加以干預是目前研究的熱點與難點。

腫瘤是一類消耗性疾病，在非缺氧條件下，腫瘤細胞仍然能夠保持旺盛的糖酵解能力，消耗大量葡萄糖，給自身增殖提供必需的能量[4]。研究發現，糖酵解產生的乳酸升高程度與肺癌、胃癌等多種腫瘤臨床分期有關[5]。本研究比較不同分期胃癌患者治療前后的空腹血糖和乳酸水平，并分析乳酸水平與Ⅳ期胃癌患者預后的關系，探討乳酸水平與晚期胃癌患者預后的相關性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2011年1月至2015年1月在河北醫科大學哈勵遜國際和平醫院首診的資料完整的92例胃癌患者為研究對象。納入標準：(1)經胃鏡、病理檢查確診的胃癌患者，胃癌診斷參照2016歐洲腫瘤內科學會臨床診療指南[6]中的相關標準；(2)體力狀況Zubrod-ECOG-WHO評分(ZPS，5分法)[7]<2分；(3)入組前未接受過放療或化療，短期內未行對本研究有影響的其他治療；(4)自愿簽署知情同意書。排除標準：合并嚴重心腦血管疾病、呼吸系統疾病、急慢性多臟器功能衰竭等患者；預期存活期小于半年者。92例胃癌患者中，男性52例，女性40例；年齡33～75(54.17±11.89)歲；根據國際抗癌聯盟TNM分期標準[8]，Ⅰ期10例，Ⅱ期18例，Ⅲ期26例，Ⅳ期38例。選擇同期我院92例健康體檢者為對照組，其中男性51例，女性41例；年齡32～77(55.26±10.68)歲。本研究經我院倫理委員會批準，并獲得患者及其家屬知情同意。

1.2 方法 (1)治療方法。所有患者均接受≥4個周期的化療?；熤芷诘?天，靜脈滴注紫杉醇(深圳萬樂藥業，批號：190401)135～175 mg/m2和奧沙利鉑(江蘇恒瑞制藥有限公司，批號：190806AL)85 mg/m2；化療期間每日口服替吉奧(山東新時代藥業，批號：023190902)50 mg/m2；14 d為一個周期，各周期間間隔7 d。(2)血糖和乳酸檢測。所有研究對象均在入組時(基線)、化療2周期后、化療4周期后采集晨起空腹肘靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心10 min后分離血清，置于-80℃冰箱備用。采用葡萄糖氧化酶動力法測定空腹血糖水平，儀器為HL588A血糖分析儀(合世生醫科技股份有限公司)。采用乳酸氧化酶終點比色法測定乳酸水平，儀器為MS5007生化分析儀(英國朗道公司)，試劑盒(生產批號：CAL2350)購自山東博科生物產業有限公司。(3)治療與隨訪觀察。選擇38例Ⅳ期胃癌患者為隨訪對象，記錄患者治療12個月期間的生存情況，以患者死亡為終點事件。參考文獻[9]，以基線乳酸水平>5.0 mmol/L和乳酸水平≤5.0 mmol/L分組，探討乳酸水平與Ⅳ期胃癌患者預后的關系。

1.3 統計學分析 采用SPSS 19.0軟件進行統計分析。計量資料以(x±s)表示，多組間比較采用方差分析或秩和檢驗，兩兩比較采用LSD-t檢驗，組內比較采用配對t；計數資料以例數或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier法估計生存曲線，生存曲線比較采log-rank檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 不同分期胃癌患者與對照組性別、年齡及乳酸、空腹血糖基線水平比較 各組研究對象的性別、年齡、空腹血糖基線水平差異均無統計學意義(均P>0.05)。各組研究對象的乳酸基線水平差異有統計學意義(P<0.05)，其中Ⅳ期胃癌患者乳酸基線水平均高于對照組及其他分期的胃癌患者(均P<0.05)。見表1。

表1 不同分期胃癌患者與對照組性別、年齡及乳酸、空腹血糖基線水平比較

注：與對照組比較，*P<0.05，與Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期比較，#P<0.05。

2.2 Ⅳ期胃癌患者治療過程乳酸水平的變化 基線時、化療2周期和化療4周期后，Ⅳ期胃癌患者的乳酸水平分別為(3.76±1.72)mmol/L、(3.02±0.34)mmol/L、(2.20±0.78)mmol/L；各時期的乳酸水平差異有統計學意義(H=9.046，P<0.001)；進一步分析顯示，患者化療4周期后的乳酸水平均低于基線與化療2周期后(均P<0.05)。

2.3 Ⅳ期胃癌患者乳酸表達水平與生存時間的關系 38例Ⅳ期胃癌患者中，乳酸>5.0 mmol/L患者17例，隨訪期間死亡12例，中位生存時間為9.30個月(95%CI：6.85～11.75)；乳酸≤5.0 mmol/L患者21例，隨訪期間死亡8例。經log-rank檢驗比較結果顯示，乳酸≤5.0 mmol/L患者的生存率高于乳酸>5.0 mmol/L患者(χ2=4.747，P=0.029)。見圖1。

圖1 不同乳酸水平Ⅳ期胃癌患者的生存情況

3 討 論

研究發現，腫瘤細胞中糖、脂肪和蛋白質的代謝均有不同程度的改變，其中以糖代謝異常為其主要特征，而糖酵解關鍵酶活性的增強在其中起到重要作用[10]。腫瘤生長過程中，腫瘤細胞迅速增殖，可造成局部組織嚴重缺氧及能量代謝不均衡，而腫瘤細胞對缺血、缺氧環境的自身調節及適應主要通過增加葡萄糖轉運、糖酵解及血管體系形成來進行[11]；而糖酵解增強必然導致乳酸生成增多，再加上腫瘤患者體內肝糖原異生水平下降，造成乳酸去路減少，這可能是引起惡性消化道腫瘤患者高乳酸血癥的重要原因[12]。葡萄糖有效利用障礙是惡性腫瘤的特點，可導致機體利用葡萄糖生成二氧化碳、水及三磷酸腺苷的功能下降。在消化道腫瘤晚期患者中，糖代謝的紊亂不僅表現在葡萄糖來源不足，還表現在去路途徑紊亂[13]。本研究結果顯示，Ⅳ期胃癌患者血清乳酸基線水平均高于對照組及其他分期的胃癌患者(均P<0.05)，而其他分期胃癌患者的乳酸水平也依次升高，但差異無統計學意義(P>0.05)，提示晚期胃癌患者體內存在糖代謝異常。

正常血乳酸水平為1～2 mmol/L，但隨著缺氧程度增加，乳酸持續生成，水平可高達5 mmol/L以上[14-15]；而隨病情的逐漸減輕，乳酸水平也隨之下降[16]，說明乳酸水平可反映患者的危重程度。本研究結果顯示，Ⅳ期胃癌患者接受化療后血乳酸水平下降，而治療4周期后患者的乳酸水平均低于基線和治療2周期(均P<0.05)，這說明化療可降低Ⅳ期胃癌患者的乳酸水平。本研究還對38例Ⅳ期胃癌患者進行了12個月的隨訪，結果顯示，治療前乳酸≤5.0 mmol/L者的生存時間長于乳酸>5.0 mmol/L者(P<0.05)，分析其原因可能為：當機體血乳酸水平較低時，說明組織器官缺氧及灌注不足的程度較輕，體內細胞代謝平衡，此時患者的身體機能較好，因此生存期較長，這也提示乳酸表達水平可能可作為晚期胃癌患者預后評價的指標。

綜上所述，乳酸水平與胃癌患者的病情有關，或可作為判斷患者病情、評估Ⅳ期胃癌患者預后的參考指標之一。本研究也存在一定不足，如樣本量較少、樣本代表性一般、隨訪時間較短等。但其應用價值有待大樣本臨床研究驗證。