一/二代頭孢菌素用于肝膽外科手術預防性抗菌的效果模擬研究

魏 杰 李 怡 宋香清

(1 湖北省武漢市江夏區第一人民醫院/華中科技大學協和江南醫院藥劑科，武漢市 430200，電子郵箱：txbpharmacist@163.com；2 湖南省腫瘤醫院藥學部，長沙市 410013)

目前一、二代頭孢菌素(分別以頭孢唑啉和頭孢呋辛為代表)仍是各類外科手術主要的預防性抗菌藥物，在我國的《抗菌藥物臨床應用指導原則(2015年版)》(以下簡稱抗菌指導原則)[1]以及美國醫院藥師學會的《外科手術抗菌藥物預防使用臨床實踐指南》[2]中，其仍受到強烈推薦。基于數十年前循證醫學證據，頭孢唑啉和頭孢呋辛是有效的外科手術預防性抗菌藥物，但隨著細菌對藥物敏感性的持續性變化，如今其并不一定完全有效。在缺乏新的循證醫學證據以及在我國目前的微生物敏感性水平下，頭孢唑啉和頭孢呋辛能否繼續作為肝膽外科一線的手術預防性抗菌藥物，值得進一步研究探討。因此，本文將基于藥代動力學(pharmacokinetics,PK)/藥效動力學(pharmacodynamics,PD)理論，利用蒙特卡洛模擬(Monte Carlo simulation，MCS)對此進行探討，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 方 法

1.1 肝膽外科預防性抗菌用藥的PK/PD靶指數及其數學模型 頭孢唑啉和頭孢呋辛屬于時間依賴型抗生素，反映抗菌療效的PK/PD靶指數為給藥間期游離藥物濃度大于最低抑菌濃度的時間(time of the free drug concentration remains above the minimum inhibitory concentration during the dosing interval,fT>MIC)占一個給藥間期的百分率(%fT>MIC)。頭孢菌素用于抗感染治療時，%fT>MIC達到50%即可獲得較佳療效[3]；但對于嚴重感染，%fT>MIC甚至%fT>4MIC達到100%才可獲得更好的臨床療效及微生物學效果[4-6]。這提示適當提高PK/PD靶指數可提高治療效果。但頭孢菌素用于外科手術預防性抗菌時，%fT>MIC的目標閾值國內外至今沒有統一標準[7]。研究表明，足夠的抗菌藥物濃度水平對外科手術切口感染的預防具有相當重要的作用，并且低藥物濃度水平與高感染發生率具有顯著相關性[8]。因此，外科手術預防性抗菌可能需要適當提高PK/PD靶指數。

1.2 肝膽外科手術部位感染的可能病原菌及其最低抑菌濃度 根據抗菌指導原則，導致肝膽外科手術術后感染的病原菌主要為革蘭陰性桿菌[1]。國內相關研究結果也顯示[10-13]，導致肝膽外科手術術后感染的病原菌主要為包括大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌在內的革蘭陰性桿菌，以及包括金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌在內的少部分革蘭陽性菌。因此，本研究擬以上述細菌為效果預測的目標菌群。大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC)分布數據來源于《中國細菌耐藥監測研究2015-2016革蘭氏陰性菌監測報告》[14]，但通過該報告以及國內有關網絡資源均無法獲取頭孢唑啉和頭孢呋辛對其他目標菌群的MIC分布數據，故其他目標菌群的MIC參考歐洲藥敏試驗委員會(European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing，EUCAST)數據庫中的數據[15]。由于該數據庫也并未報告頭孢唑啉和頭孢呋辛對銅綠假單胞菌的MIC分布數據，故本研究未對此進行討論。頭孢唑啉和頭孢呋辛對各目標菌群的MIC分布情況，見表1。

表1 頭孢唑啉和頭孢呋辛對各目標菌群的MIC分布[n(%)]

注：下劃線數據對應的MIC值為敏感性折點,參考EUCAST標準[15]或美國臨床和實驗室標準協會標準[16]確定。

1.3 抗菌效果模擬 本研究采用MCS(Crystal Ball Professional.軟件v7.2.2)對頭孢唑啉和頭孢呋辛的抗菌預防效果進行模擬，通過計算給藥方案的fT>MIC的目標獲得概率(probability of target attainment，PTA)和累積反應分數(cumulative fraction of response，CFR)，進行效果預測[17]。將藥物的PK參數及給藥方案的特定值(如給藥劑量、輸注時間等)整合到fT>MIC模型中，在每個特定的MIC下將獲得相應的PTA，各PTA根據公式PTAi×Fi(PTAi是在特定MIC值的中靶估計概率，Fi為在群體菌株中各個MIC分布的相對概率)，可獲得菌株群體(即具有累積的MIC分布)對預設靶標的期望概率，即CFR。當PTA≥90%時可認為方案對分布在某一特定MIC值的分離菌效果較理想，當CFR≥90%時可認為方案對整個菌株群體(即包含各MIC分布的分離菌)效果較理想。在MCS運行前，設藥物的PK參數(如t1/2和CL)服從對數正態分布，f服從均勻分布，目標菌群的MIC服從自定義分布，Tinf為常數，模擬次數為5 000，置信區間為95%。將上述各參數作為變量代入fT>MIC的模型中，分別計算在各變量下fT>MIC的PTA或CFR。頭孢唑啉和頭孢呋辛的有關PK參數來源于公開發表的文獻[18-20]：頭孢唑啉t1/2為(1.94±0.26)h，CL為(51.53±12.21)mL/min，f(1-蛋白結合率)為0.15～0.20；頭孢呋辛t1/2為(1.19±0.23)h，CL為(178.73±18.76)mL/min，f(1-蛋白結合率)為0.50～0.67。目標菌群的MIC取頻率分布值見表1，Tinf取值臨床最為常用的0.5 h。

根據美國醫院藥師學會《外科手術抗菌藥物預防使用臨床實踐指南》[2]關于頭孢唑啉和頭孢呋辛用于外科手術抗菌預防的推薦劑量，同時考慮到肝膽外科手術的一般時長，本研究分別模擬2 g頭孢唑啉和1.5 g頭孢呋辛給藥后1 h、2 h、3 h、4 h、5 h、6 h內，fT>MIC在MIC分別為≤0.064、0.125、0.25、0.5、1、2、4、8、16、32、64、128、256、>256 μg/mL下的PTA，以及在各目標菌群(具有累積MIC分布的菌群)下的CFR。

2 結 果

2 g頭孢唑啉對MIC≤2 μg/mL、MIC=4 μg/mL、MIC=8 μg/mL和MIC=16 μg/mL的分離菌可分別在給藥后6 h、5 h、3 h和1 h內達到≥90% PTA，但對MIC>16 μg/mL的分離菌無法在給藥后1 h內達到≥90% PTA。1.5 g頭孢呋辛對MIC≤0.5 μg/mL、MIC=1 μg/mL、MIC=2 μg/mL、MIC=4 μg/mL、MIC=8 μg/mL和MIC=16 μg/mL的分離菌可分別在給藥后6 h、5 h、4 h、3 h、2 h和1 h內達到≥90% PTA，但對MIC>16 μg/mL的分離菌無法在給藥后1 h內達到≥90% PTA。對具有累積MIC分布的各目標菌群，2 g頭孢唑啉對金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌能分別在給藥后6 h和1 h內達到≥90% CFR，1.5 g頭孢呋辛對金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌僅分別在給藥后3 h和2 h內達到≥90% CFR，兩藥對其他目標菌群在給藥后6 h內的任意時間均無法達到≥90% CFR。見表2和表3。

表2 頭孢唑啉和頭孢呋辛給藥后fT>MIC對各MIC的PTA(%)

表3 fT>MIC對具有累積MIC分布的各目標菌群的CFR(%)

3 討 論

隨著細菌對抗菌藥物的敏感性變化，部分作為一線預防方案的抗菌藥物的預防效能可能會下降。已有研究證實，頭孢西丁對胃腸外科手術術后感染的預防效果下降[21]。因此，隨著細菌對頭孢唑啉和頭孢呋辛的敏感性變化，兩藥能否繼續作為肝膽外科手術預防性抗菌的一線方案，目前國內外少有研究，也缺乏新的循證醫學證據。借鑒文獻[21]的研究方法，本研究利用MCS對頭孢唑啉和頭孢呋辛預防肝膽外科手術術后感染的效果作了理論評估，結果顯示，2 g頭孢唑啉對MIC≤2 μg/mL、MIC=4 μg/mL、MIC=8 μg/mL和MIC=16 μg/mL的分離菌可分別在給藥后6 h、5 h、3 h和1 h內達到≥90% PTA，但對MIC>16 μg/mL的分離菌無法在給藥后1 h內達到≥90% PTA。這提示目前頭孢唑啉仍可用于且較適宜用于MIC≤8 μg/mL的分離菌為污染菌的肝膽外科手術的抗菌預防，對于MIC≤2 μg/mL的污染菌，如手術時間<6 h，術前使用一劑即可；對于MIC為4 μg/mL的污染菌，如手術時間<5 h，術前使用一劑即可，否則術中需追加抗生素；對于MIC為8 μg/mL的污染菌，當手術時間<3 h，術前使用一劑也可，否則術中需追加抗生素；當污染菌的MIC≥16 μg/mL，頭孢唑啉或因術中頻繁給藥(對MIC為16 μg/mL的污染菌，術中需1 h給藥1次)或因達不到理想的PK/PD暴露(對MIC>16 μg/mL的分離菌無法在給藥后1 h內達到≥90% PTA)，不宜作為肝膽外科手術的抗菌預防。此外，1.5 g頭孢呋辛對MIC≤0.5 μg/mL、MIC=1 μg/mL、MIC=2 μg/mL、MIC=4 μg/mL、MIC=8 μg/mL和MIC=16 μg/mL的分離菌，可分別在給藥后6 h、5 h、4 h、3 h、2 h和1 h內達到≥90% PTA，但對MIC>16 μg/mL的分離菌無法在給藥后1 h內達到≥90% PTA。這提示目前頭孢呋辛仍可用于且較適宜用于MIC≤4 μg/mL的分離菌為污染菌的肝膽外科手術的抗菌預防。但與頭孢唑啉不同的是，頭孢呋辛對于MIC≤0.5 μg/mL的污染菌，如手術時間<6 h，則術前使用一劑即可；對MIC分別為1、2和4 μg/mL的分離菌，可分別對歷時為5 h、4 h和3 h內的手術，術前使用一劑即可，超過上述歷時則需術中追加抗生素；對MIC≥8 μg/mL的分離菌，頭孢呋辛或因術中頻繁給藥(對于MIC為8 μg/mL的污染菌，術中需2 h給藥1次；對于MIC為16 μg/mL的污染菌，術中需1 h給藥1次)或因達不到理想的PK/PD暴露(對MIC>16 μg/mL的分離菌無法在給藥后1 h內達到≥90% PTA)，不宜作為肝膽外科手術的抗菌預防。但在臨床實踐中，很少能夠掌握抗菌藥物對分離菌的具體MIC值，特別是用于外科手術抗菌預防時，因此無法根據分離菌的具體MIC值確定抗菌藥物的選擇及具體的預防方案。此時，可根據目標菌群在本院或本地區的累積MIC分布作MCS指導經驗用藥。

本研究結果顯示，對于具有累積MIC分布的各目標菌群，2 g頭孢唑啉對金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌能分別在給藥后6 h和1 h內達到≥90% CFR，1.5 g頭孢呋辛對金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌僅分別在給藥后3 h和2 h內達到≥90% CFR，兩藥對其他目標菌群在給藥后6 h內的任意時間均無法達到≥90% CFR。這提示頭孢唑啉和頭孢呋辛均較適宜用于以金黃色葡萄球菌為污染菌的肝膽外科手術的抗菌預防，均不宜用于以大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌等革蘭陰性桿菌為污染菌的抗菌預防，與有關研究結果[22]相似。這兩種藥物對革蘭陰性桿菌的效果較差(CFR更低)，可能與目標菌群對兩藥的敏感性特征有關。由表1可知，頭孢唑啉對大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的敏感率(以≤MIC敏感性折點的菌株頻率分布計，下同)僅為34.26%(247/721)和55.6%(313/563)，頭孢呋辛僅為32.18%(232/721)和53.82%(303/563)，而兩藥對金黃色葡萄球菌的敏感率高達88.93%(17 120/19 252)和89.31%(10 620/11 891)，這不僅反映了目前大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對頭孢唑啉和頭孢呋辛的耐藥率高，也在一定程度上解釋了這兩種藥物對上述目標菌群效果不理想的原因。此外，頭孢唑啉經驗用于以金黃色葡萄球菌為污染菌的肝膽外科手術預防性抗感染時，如手術歷時<6 h，術前使用一劑即可；而使用頭孢呋辛時，如手術歷時<3 h，術前使用一劑也可，否則術中需追加抗生素，這與抗菌指導原則(2015年版)相符。

但目前有臨床研究結果顯示，頭孢唑啉和頭孢呋辛用于預防肝、膽外科手術部位感染效果不佳。Zhou等[23]對在廈門大學第一附屬醫院進行擇期選擇性肝切除術的120例患者進行研究后發現，與安慰劑組相比，治療組在切皮前30 min靜脈使用1.5 g頭孢呋辛并未有效減少術后感染發生率，并且兩組感染部位分布相似，因此認為選擇性肝切除術術前抗生素(頭孢呋辛)常規預防是沒有必要的，并不會降低術后感染并發癥的風險。但該研究并未提供導致切口部位感染的病原學數據，如導致術后感染的病原菌為革蘭陰性桿菌，則上述研究結果與本文相似。2018年波士頓的一家醫療研究中心對80例發生肝膽外科手術部位感染的患者進行了分析，結果顯示導致切口部位感染的最常見細菌是腸球菌屬、大腸埃希氏菌和腸桿菌，而且這些微生物多呈多藥耐藥，對包括頭孢唑啉在內的標準預防方案并不敏感[24]。這進一步證實了頭孢唑啉預防以上述細菌為污染菌的肝、膽外科手術部位感染無效的結論，與本研究以大腸埃希菌等革蘭陰性桿菌為目標菌群的模擬結果相似。

本研究從理論上證實了在目前的細菌耐藥性水平下，頭孢唑啉與頭孢呋辛可能并不宜于繼續作為用于以革蘭陰性桿菌為主要污染菌的肝膽外科手術抗菌預防的一線方案。但有幾點值得注意：(1)本研究以一室模型計算fT>MIC是否合適？研究證實計算給藥間期藥物濃度大于最低抑菌濃度的時間(T>MIC)時一室模型可近似替代二室模型[25]，故即使頭孢唑啉和頭孢呋辛體內過程符合二室模型，仍可選取一室模型對fT>MIC進行估算。(2)本研究直接計算fT>MIC而非%fT>MIC在不同時間點對目標菌群的PTA和CFR，這是因為目前國內外并未相對統一頭孢菌素用于外科手術抗菌預防的%fT>MIC的目標閾值，同時可直觀了解fT>MIC在不同時間點對目標菌群的PTA和CFR，方便探討在不同%fT>MIC目標閾值下的給藥間隔(%fT>MIC改變的只是給藥間隔)。例如頭孢呋辛對金黃色葡萄球菌，fT>MIC在給藥后3 h內達到≥90% CFR，如以100%fT>MIC為其PK/PD靶值，其追加間隔應為3 h，如以50%fT>MIC為其PK/PD靶值，其追加間隔可延長至6 h。(3)不同區域的目標菌群分離菌株的MIC分布情況可能稍有差別，因此所獲效果與本結果也可能不盡相同，在臨床實踐中還應采用本區域的細菌耐藥監測數據進行效果預測。盡管如此，依據本研究中目標菌群的MIC分布數據(實際為全國數據)得到的模擬結果仍具有一定的普遍代表意義。