不同全腦放療時機對非小細胞肺癌腦轉移患者臨床療效與預后的影響

朱錦賢 陳端仲 葉碧翠

(廣西梧州市紅十字會醫院腫瘤放療科，梧州市 543002，電子郵箱：vouw9450@sina.com)

非小細胞肺癌腦轉移患者存活率極低，在不接受治療的情況下一般只能存活1個月左右[1]。隨著放療技術的不斷發展，全腦放療極大程度地延長了非小細胞肺癌腦轉移患者的生存期，因而其已成為非小細胞肺癌腦轉移的標準治療方法[2]。但全腦放療對腦部有一定的損傷，不僅會產生毒性作用，還會影響大腦的認知功能，而不同全腦放療的時機選擇會不同程度地影響患者預后[3-4]。因此，選擇合適的時機進行全腦放療對非小細胞肺癌腦轉移患者的治療至關重要。本研究探討不同全腦放療時間對非小細胞肺癌腦轉移患者的臨床療效與預后的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2009年2月至2015年6月我院診治的84例非小細胞肺癌腦轉移患者的臨床資料。納入標準：(1)符合《美國國家綜合癌癥網絡非小細胞肺癌臨床實踐指南》[5]中非小細胞肺癌的診斷標準；(2)經頭顱CT、MRI、病理確診為非小細胞肺癌腦轉移；(3)均于我院行非小細胞肺癌腦轉移全腦放療；(4)首次出現非小細胞肺癌腦轉移，無前期放療病史。排除標準：(1)無法耐受相關治療而中途終止治療的患者；(2)依從性較差，無法配合隨訪工作者。其中男性47例，女性37例，年齡38～73(66.23±8.35)歲。將實施化療、靶向治療2周內進行全腦放療的56例患者作為早放療組，將于化療、靶向治療結束或實施2周后進行全腦放療的28例患者作為晚放療組。兩組患者的年齡、性別、體質指數、既往史、病理類型、確診時的臨床分期、腦轉移病灶、卡氏體力狀況(Karnofsky performance status，KPS)評分及一般體力狀態(performance status，PS)評分等臨床資料比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 早放療組與晚放療組的一般資料比較

1.2 治療方案 參照《美國國家綜合癌癥網絡非小細胞肺癌臨床實踐指南》[5]中化療、靶向治療及全腦放療的標準。化療方案包括單藥培美曲塞或培美曲塞聯合鉑類藥物，靶向治療包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、克唑替尼等。

1.3 全腦放療方法 采用瓦里安23EX直線加速器(上海西門子醫療器械有限公司)進行三維適形放療，采用Sensation Open CT模擬定位機(飛利浦醫療蘇州有限公司，型號：Brilliance 16)進行模擬定位，采用瓦里安Eclipse計劃系統制定腫瘤放療計劃，根據CT影像學勾畫放療臨床靶區，采用6～10 MV X射線進行放療，常規放療劑量為40 Gy/4 周或加速分割放療劑量為30 Gy/2 周。

1.4 評價指標 比較早放療組與晚放療組的臨床療效、預后及不良反應發生情況。(1)臨床療效評價參照文獻[5]：靶病灶全部消失，所有淋巴結直徑病理評估<10 mm為完全緩解；靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%為部分緩解；靶病灶減小程度介于部分緩解與疾病進展之間為疾病穩定；靶病灶直徑之和增加至少20%或出現新病灶為疾病進展。客觀緩解率=(完全緩解+部分緩解)例數/總病例數×100%；疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+疾病穩定) 例數/總病例數×100%。(2)預后生存指標包括總生存和無進展生存，其中總生存指確診腦轉移到任何原因的死亡，無進展生存指確診腦轉移到疾病進展或死亡。(3)不良反應判斷參照文獻[6]，包括中性粒細胞減少、血小板減少、貧血、惡心嘔吐及疲勞等。其中1級表示輕微的不良反應，2級表示中等程度的不良反應，3級表示嚴重程度的不良反應，4級表示致死及致殘性的不良反應。

1.5 隨訪 根據病案信息對患者進行隨訪，主要隨訪終點事件為出現新的腦轉移病灶和(或)顱外轉移病灶及肺癌相關死亡，次要事件為全因死亡。隨訪時間為24個月，隨訪截至2017年6月。

1.6 統計學分析 采用SPSS 22.0和GraphPad Prism 7.0軟件進行統計分析。計數資料以例數和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗；計量資料以(x±s)表示，組間比較t檢驗。以Kaplan-Meier法繪制生存曲線，比較采用log-rank檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 早放療組的臨床療效優于晚放療組(z=2.440，P=0.015)。其中早放療組的客觀緩解率為76.79%(43/56)，高于晚放療組的50.00%(14/28)，(χ2=6.140，P=0.013)。詳見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組總生存率比較 早放療組患者的總生存率高于晚放療組(HR=0.450，95%CI：0.219～0.966，P=0.021)，見圖1。

圖1 早放療組與晚放療組總生存率比較

2.3 兩組無進展生存率比較 早放療組患者的無進展生存率高于晚放療組(HR=0.437,95%CI：0.224～0.854，P=0.005)，見圖2。

圖2 早放療組與晚放療組的無進展生存率比較

2.4 兩組全腦放療后新發腦轉移率比較 早放療組和晚放療組全腦放療后24個月內新發腦轉移率分別為28.6%和53.5%，早放療組患者新發腦轉移率低于晚放療組(HR=0.413，95%CI：0.188～0.905，P=0.010)，見圖3。

圖3 早放療組與晚放療組全腦放療后新發腦轉移率比較

2.5 早放療組與晚放療組的不良反應等級比較 兩組患者均出現中性粒細胞減少、血小板減少、貧血、惡心嘔吐及疲勞等不良反應，兩組上述不良反應等級比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表3。

表3 早放療組與晚放療組的不良反應等級比較

3 討 論

對于非小細胞肺癌患者而言，腦轉移標志著疾病已經進展到晚期，為延長壽命，除需要及時行全身化療及靶向治療外，還需積極采用全腦放療進行干預[7]。但由于全腦放療對大腦有一定毒性(尤其是海馬神經干細胞，其對射線極其敏感)，常導致嚴重的神經功能認知障礙[8]。因此，有學者提倡推遲全腦放療的治療時間，先進行全身化療及靶向治療[9-11]。然而，關于延遲全腦放療是否會影響患者的生存和預后，以及如何選擇恰當的時機進行全腦放療，目前臨床上尚無統一定論。

本研究結果顯示，早放療組的臨床療效優于晚放療組，其中客觀緩解率高于晚放療組(均P<0.05)，提示提早實施全腦放療，能提高非小細胞肺癌腦轉移患者的臨床療效。分析其原因可能為：在非小細胞肺癌腦轉移患者實施全身治療中，以一線藥物酪氨酸激酶抑制劑為代表的靶向藥物能很好地透過血腦屏障，進入顱內，發揮有效的抗腫瘤作用[12]，同時加上全腦放療，二者可以發揮的協同作用，有效地殺滅腫瘤細胞[13]，抑制腫瘤血管形成，阻礙顱內腫瘤細胞的侵襲和轉移[14]，從而控制疾病進展。因此，早期實施全腦放療，能有效地提高非小細胞肺癌腦轉移患者的臨床療效，控制疾病進展。

本研究中，早放療組患者的總生存率和無進展生存率均高于晚放療組，新發腦轉移率低于晚放療組(均P<0.05)，且兩組患者中性粒細胞減少、血小板減少、貧血、惡心嘔吐及疲勞等不良反應嚴重程度差異均無統計學差異(均P>0.05)，提示早期實施全腦放療，能改善非小細胞肺癌腦轉移患者的預后，且安全性高。劉桂梅等[15]研究顯示，早期全腦放療是影響非小細胞肺癌腦轉移患者總生存率的獨立因素。Soon等[16]研究發現，及早實施腦部放療聯合全身治療較單獨實施全身化療或使用酪氨酸激酶抑制劑更能提高非小細胞肺癌腦轉移患者的總生存率。研究表明，早期全身治療聯合全腦放療能提高非小細胞肺癌腦轉移患者的生存率，與本研究結果相似[17-18]。還有研究發現，早期實施全腦放療能減少非小細胞肺癌患者顱內新發腦轉移病灶，較好地控制病灶顱內轉移[19]，減少癌組織對中樞神經系統的損傷，有效地保護各級生命中樞[20]，從而提高患者的總生存率和無進展生存率。

綜上所述，早期實施全腦放療能提高非小細胞肺癌腦轉移患者的臨床療效，控制疾病進展，改善預后。