藥物混合均勻影響因素及應(yīng)對措施

麥匡友

（雙鶴藥業(yè)（海南）有限責(zé)任公司 海南海口 570100）

1 粉末混合及三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)的基本原理

首先我們要了解藥物的混合究竟是什么，就單獨(dú)對混合進(jìn)行分析，即不同物理或化學(xué)性質(zhì)的粉體在一定的空間范圍之內(nèi)進(jìn)行均勻的分布的過程，物料的均勻分布需要借助外力、重力及機(jī)械力等作用，才能發(fā)生運(yùn)動(dòng)速度、方向等的變化，該過程被稱之為均勻分布，即均化過程。

物料通過三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)的作用，在三維空間的軌跡中實(shí)現(xiàn)了有效的運(yùn)動(dòng)，其湍動(dòng)作用能夠讓物料的擴(kuò)散和運(yùn)動(dòng)速度加快；翻轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)可幫助物料克服離心力影響，對比重偏差現(xiàn)象進(jìn)行有效消除，避免物料產(chǎn)生積聚和團(tuán)塊滯留的現(xiàn)象。物料在運(yùn)動(dòng)過程中發(fā)生的湍動(dòng)作用較為強(qiáng)烈的，翻轉(zhuǎn)作用與之相反，較為緩慢，使得整個(gè)混合桶內(nèi)的物料在運(yùn)用過程中不會產(chǎn)生死角。三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)的混合桶在運(yùn)動(dòng)過程中的形態(tài)為：自轉(zhuǎn)和公轉(zhuǎn)同時(shí)進(jìn)行，運(yùn)動(dòng)為上下左右前后全方位式的，可將混合桶運(yùn)動(dòng)分解為上下剪切、左右平移、自轉(zhuǎn)和公轉(zhuǎn)的旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)三種類型。三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)與傳統(tǒng)回轉(zhuǎn)式混合機(jī)的工作原理具有較大差異性，三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)以立體三維空間為基礎(chǔ)，可進(jìn)行獨(dú)特的平移、轉(zhuǎn)動(dòng)、搖滾等運(yùn)動(dòng)動(dòng)作，混合桶內(nèi)的物料需要經(jīng)歷“旋轉(zhuǎn)流動(dòng)—平移—顛倒墜落”等復(fù)雜的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)；通過產(chǎn)生交替脈沖持續(xù)性的對物料進(jìn)行催動(dòng)；運(yùn)動(dòng)過程中產(chǎn)生的湍流會導(dǎo)致能量梯度變化，以此讓混合的物料中各質(zhì)點(diǎn)經(jīng)歷不同運(yùn)動(dòng)狀態(tài)，在頻繁的運(yùn)動(dòng)過程中各質(zhì)點(diǎn)會以擴(kuò)散的形式不斷改變自身位置，讓混合效果更佳良好。

2 藥物混合均勻性的影響因素及應(yīng)對措施

2.1 混合設(shè)備的類型：實(shí)驗(yàn)研究表明，對同一種物料，采用不同的混合設(shè)備會得到不同的混合度，主要原因是混合設(shè)備的內(nèi)部結(jié)構(gòu)不同，混合的機(jī)理不同，有的以對流為主，有的以擴(kuò)散為主，還有的以剪切為主，不同類型的混合設(shè)備得到的混合度自然就不會完全一樣。我司已使用三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)多年，該類型設(shè)備混合過程物料的運(yùn)動(dòng)過程復(fù)雜，能獲得較滿意的混合效果。

2.2 不同藥物的比例：研究表明，不同藥物的比例越大，藥物混合后均勻性的難度越大，如需獲得符合均勻性要求的藥品，難以使用一次性投料的方式實(shí)現(xiàn)。如我司生產(chǎn)的某個(gè)8:1的無菌制劑，采用兩次的等量遞加法的投料方式，在45分鐘的混合時(shí)間后就能達(dá)到混合均勻的標(biāo)準(zhǔn)。

2.3 不同藥物（或輔料）的粒徑：待混合藥物中，不同藥物或輔料的粒徑差別越大，混合均勻所需要的時(shí)間就越大，所以在原料篩選時(shí)，需要考慮原料的粒徑等物理性質(zhì)，選用粒徑相近的原料進(jìn)行混合，可以提高混料的效率，降低混料成本。藥物和輔料比重懸殊比較大時(shí)，運(yùn)輸過程由于震蕩、顛簸等會使藥物分離，導(dǎo)致含量均勻度不達(dá)標(biāo)，這也是在原料篩選時(shí)建議選用粒徑相近的原料的原因。對于原料粒徑差別大的藥物的混合，可以在混合前對大粒徑的藥物進(jìn)行過篩處理，使藥物粒徑相近，但采取該種方式會導(dǎo)致工序的增加，不僅影響生產(chǎn)效率，還會導(dǎo)致生產(chǎn)成本有所提升。

2.4 轉(zhuǎn)速：對于三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)而言（應(yīng)該說大于大多數(shù)的混合機(jī)），若轉(zhuǎn)速太快，粉末的離心作用太強(qiáng)，藥物會緊貼在混合桶壁上，不易于形成有效的對流和擴(kuò)散。若轉(zhuǎn)速太慢，一是混合效率低，二是藥物之間不能充分的對流和擴(kuò)散，從而也會影響最終的混合效果。所以，對于三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)而言，必須選擇一個(gè)適宜的轉(zhuǎn)速。

2.5 裝量系數(shù)：可將其理解為物料占整個(gè)混合桶的體積比例。選擇合適的裝料量是混料器展開正常工作的前提，也是保障預(yù)期混合效果的關(guān)鍵因素。裝量過多會導(dǎo)致混合機(jī)工作出現(xiàn)超負(fù)荷現(xiàn)象，且裝料量過多會對混料桶內(nèi)物料的循環(huán)運(yùn)動(dòng)過程產(chǎn)生影響，混合質(zhì)量也無法達(dá)到預(yù)期目標(biāo)；裝量過少會導(dǎo)致混合機(jī)的工作效率無法得到充分的發(fā)揮，物料在混合桶內(nèi)的流動(dòng)也會受到限制，從而使混合質(zhì)量無法達(dá)到預(yù)期目標(biāo)。一般而言，對于三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)，國內(nèi)設(shè)備廠家給出的建議值是20%-75%，而最合適的裝量系數(shù)是50%，在這個(gè)裝量下，物料在混合過程中的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)和空間最合適。而我司在實(shí)際的生產(chǎn)中通過對混合桶內(nèi)部結(jié)構(gòu)的改造，可以實(shí)現(xiàn)15%-85%的裝量，提高產(chǎn)能。

2.6 混合時(shí)間：這個(gè)是必須存在的一個(gè)重要參數(shù)，一個(gè)合適的混合時(shí)間，能夠提高生產(chǎn)效率，降低生產(chǎn)成本，提高產(chǎn)品質(zhì)量。試驗(yàn)研究證明，并不是混合時(shí)間越長，物料的混合就越均勻，因?yàn)槲锪显诨旌系倪^程中，物料存在“旋轉(zhuǎn)流動(dòng)—平移—顛倒墜落”等復(fù)雜的相對運(yùn)動(dòng)的過程，物料之間的相互運(yùn)動(dòng)時(shí)間越長，會產(chǎn)生越強(qiáng)的靜電，靜電作用越長，越不利于物料的混合均勻。所以，一個(gè)合適的混合時(shí)間特別重要。

2.7 添加劑：有兩種，其中一種為液體介質(zhì)，在濕混中加入，主要包括酒精和丙酮等。加入液體介質(zhì)過程中需要控制用量，量過多后漿料體積增加會導(dǎo)致粉末之間接觸度降低，混合效率也會隨之降低，相反，若是量過少則會增加料漿粘度，相同混料機(jī)的轉(zhuǎn)速會因此下降，混合效率也會隨之降低。需要注意的是，介質(zhì)的選擇應(yīng)以不與物料發(fā)生化學(xué)反應(yīng)為原則。第二種介質(zhì)具有改善壓制性能和產(chǎn)品性能的作用，常見的有潤滑劑、成型劑、造孔劑、充填劑等。

2.8 各組分的粘性與帶電性：在混合過程中某些藥物粉末會粘附在混合桶之內(nèi)，導(dǎo)致混合的均勻性較差，也會因此損失很多藥物。解決該種問題的方式將量大或不易吸附的藥物或輔料進(jìn)行墊底處理，最后加入量少或易吸附的成分。混料過程中會因摩擦而起電的粉末混合較為困難，可加入適量表面活性劑或潤滑劑提升其混合均勻性，如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉等具有抗靜電作用。

2.9 混合筒內(nèi)部結(jié)構(gòu)：一般而言，為了方便清潔，混合桶內(nèi)部都是光滑、無死角的，但是物料在“旋轉(zhuǎn)流動(dòng)—平移—顛倒墜落”過程中，如果在受到更多的剪切力，這會更易于物料的擴(kuò)散，提高混合效率。如我司通過在混料器頂蓋中加裝一個(gè)高度約50cm的鳥籠結(jié)構(gòu)的不銹鋼裝置，使產(chǎn)品可以在裝量系數(shù)只有15%的情況下混合60分鐘即可符合要求（加裝前混合60分鐘不符合要求）。同時(shí)，目前也有很多廠家，通過在混合桶內(nèi)部加裝不銹鋼柱子，使物料在混合過程中更容易被打散，提高混合效率。