嘧啶-5-甲醛合成方法研究

(紹興博遠化工科技有限公司，浙江紹興，312378)

陶氏杜邦開發的新型介離子類化合物-三氟苯嘧啶，是唯一一個能抑制而非激活煙堿乙酰膽堿受體的化合物，因此，三氟苯嘧啶在抗性治理領域構建了很好的發展空間，三氟苯嘧啶是集眾多優秀特性于一身的稻飛虱理想防控藥劑。杜邦及國內多家農藥制劑生產企業在國內獲批登記三氟苯嘧啶的復配產品。嘧啶-5-甲醛作為生產三氟苯嘧啶的主要原材料，對三氟苯嘧啶能否實現工業化生產起著決定性作用。

嘧啶-5-甲醛，又名5-醛基嘧啶，CAS號：[10070-92-5]，相對分子質量：108.1，分子式：C5H4N2O，英文名稱為：Pyrimidine-5-carboxaldehyde，其化學分子結構如圖1所示。

圖1 嘧啶-5-甲醛化學結構式

1 合成方法

文獻[1]報道的合成方法為：5-溴嘧啶在無水四氫呋喃中，氮氣保護下，與正丁基鋰在-100℃時反應，生成嘧啶基鋰化合物。再與甲酸甲酯反應后用氯化氫的乙醚溶液處理反應液，得到嘧啶-5-甲醛。該工藝收率為59%。而且反應條件比較苛刻，原料不易得到。

圖2 文獻[1]中的合成路線

據文獻[2]報道，vinamidinium 鹽(1,5-二氮雜戊二烯鹽)，是有機合成中一種重要的三碳骨架構建體。vinamidinium 鹽一端為推電子的氨基和另一端為拉電子的亞氨基。當推電子基團和拉電子基團同時出現在雙鍵上時，電子從推電子基團貫穿雙鍵到達吸電子基團。因此，一方面這類分子具有特殊的穩定性。另一方面，也表現出獨特的反應活性，無論對于親電試劑還是親核試劑均表現出活躍的特征。具體表現為：吸電子的亞氨基，使整個分子成為缺電子體系，它的α位容易與親核試劑發生加成-消除反應，而推電子的氨基，使它的β位也可以與親電試劑發生反應。

圖3 1,5-二氮雜戊二烯鹽的互變結構式

典型的1,5-二氮雜戊二烯鹽的制取方法為：三氯氧磷先緩慢滴加至N,N-二甲基甲酰胺中。滴加時，溫度不超過5℃，得到Vilsmeier試劑，即ClHC=N(CH3)2·Cl。所得Vilsmeier試劑再與取代乙酸或取代乙酰氯等反應，一般反應時，先控制低溫，待保溫反應一定時間以后，再升溫反應，以保證反應完全。由此生成帶有不同基團的1,5-二氮雜戊二烯鹽。

據文獻[3]報道，1,5-二氮雜戊二烯鹽高氯酸鹽的制備收率達到92%以上，并且具備實際操作性。

圖4 vinamidinium高氯酸鹽合成方法

根據文獻[4]報道，利用取代甲脒鹽酸鹽與vinamidinium鹽反應，合成了一系列1-取代-5-醛基嘧啶。而且，取得了非常理想的收率。

圖5 1-取代嘧啶醛的合成方法

文獻中例舉了合成不同取代基嘧啶醛的收率情況，見表1。

表1 不同取代基下收率情況

通過對上述文獻的研究分析，我們嘗試采用非取代脒與vinamidinium鹽反應，合成嘧啶醛。

2 實驗部分

2.1 儀器與試劑

儀器：Varian INOVA-300型核磁共振儀、Agilent 1260 Infinity 液相色譜、恒溫加熱磁力攪拌(邦西儀器科技(上海)有限公司)；100W機械攪拌(邦西儀器科技(上海)有限公司)。

試劑：丙二酸(99%，鹽城市麥迪科化學品制造有限公司)；一水高氯酸鈉(99%，湖北鑫潤德化工有限公式)；甲醇鈉(99%，安徽金邦醫藥化工有限公司)；醋酸甲脒(98%，工業級，鹽成恒坤化工有限公司)；其他原料為工業級。

2.2 實驗步驟

2.2.1 vinamidinium高氯酸鹽合成

向500mL反應瓶中，投入66.4g DMF，降溫，<5℃，開攪拌。開始滴加POCl370.7g，使溫度不超過5℃，保證滴加時間不少于3小時。滴加完以后，保溫攪拌2小時。保溫結束以后，再將15.6g丙二酸分三次投入，投完以后，緩慢升溫，最終溫度升至90℃，并且保溫6小時，至氣體釋放完。升溫、保溫過程中有氣體釋放，注意沖料。保溫結束以后，用冰水降溫至20℃左右備用。向1000mL反應瓶中，投入400g水、37g一水高氯酸鈉，攪拌，溶解。用冰鹽水控制溫度，保持5℃以下，將反應好的物料緩慢倒入高氯酸鈉水溶液中，倒完以后，控制5℃以下，攪拌2小時。過濾，洗滌，干燥，得53g淺黃色固體，為vinamidinium高氯酸鹽，收率92.5%。該鹽經核磁共振儀分析：1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ3.33(s，9H，3CH3),3.50(s，9H，3CH3)，8.40(s，3H，=CH)；為所要產物。

2.2.2 vinamidinium四氟硼酸鹽合成

向500mL反應瓶中，投入198.1g DMF，降溫，<5℃，開攪拌。開始滴加POCl383g，使溫度不超過5℃，保證滴加時間不少于3小時。滴加完以后，保溫攪拌2小時。保溫結束以后，再將25g丙二酸分三次投入，投完以后，緩慢升溫，最終溫度升至90℃，并且保溫6小時，至氣體釋放完。減壓蒸餾，蒸出DMF，升溫、保溫過程中有氣體釋放，注意沖料。保溫結束以后，用冰水降溫至20℃左右備用。向500mL反應瓶中，投入100g水、40g四氟硼酸鈉，攪拌，溶解。用冰鹽水控制溫度，保持5℃以下，將反應好的物料緩慢倒入高氯酸鈉水溶液中，倒完以后，控制5℃以下，攪拌2小時。過濾，洗滌，CH3CN二次結晶，干燥，得56g固體，收率92%，為vinamidinium四氟硼酸鹽。該鹽經核磁共振儀分析：1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ3.40(s，9H，3CH3)，3.54(s，9H，3CH3)，8.41(s，3H，=CH)；為所要物質。

2.2.3 嘧啶-5-甲醛合成

向100mL三口瓶中投入Vinamidinium高氯酸鹽7.4g，醋酸脒2g，無水乙醇40g，開攪拌。控溫10℃以下，一次性加入3.7g甲醇鈉，控制5-10℃。反應20小時左右。取樣，液相檢測，反應合格。滴加鹽酸2mL，繼續攪拌2小時，再用碳酸氫鈉水溶液調節pH值至7。

用60mL二氯甲烷分三次萃取水相，合并有機相。有機相用無水MgSO4干燥，濃縮CH2Cl2，得1.9g黃色固體，即為嘧啶-5-甲醛，氣相檢測含量96%。經核磁共振儀分析：1H-NMR(CDCl3)：δ10.12(1H，s，-CHO)9.37(1H，s，H2)9.14(2H，s，H4，6)。Calc forC5H4N2O:C55.56，H3.70，N25.92 Found：C55.78，H3.84，N25.86；為所要物質。

3 結論

通過vinamidimium鹽合成嘧啶-5-甲醛是一種更加合理、高效的方法。合成vinamidimium鹽所用的原料廉價、易得，整個反應過程條件易于控制，適合放大生產。值得更深一步開發研究。