阿司匹林預防妊娠期高血壓疾病的研究進展

張曉云

桂林醫學院附屬醫院 廣西桂林 541001

妊娠期高血壓疾病在我國的發病率為9.4%～10.4%，其中2%～7%為子癇前期（preeclampsia， PE）[1]。子癇前期嚴重地影響母嬰健康，是孕產婦和圍生兒病死亡的主要原因。目前認為子癇前期是多因素致病、多器官多系統受累的疾病，并呈現疾病進行性發展。妊娠期高血壓疾病的病因目前并不明確，臨床上治療唯一有效的干預手段仍然是終止妊娠。故降低子癇前期發生率或延緩發生時間是更為可行的方法。目前多項研究證實[2-3]有子癇前期高危因素的孕婦，孕期服用小劑量阿司匹林可以預防子癇前期的發生，并在多個國家的婦產科學會指南中推薦使用。故本文對此進行綜述。

1 妊娠期高血壓疾病的發病機制

目前公認的PE發病機制包括：子宮螺旋動脈重鑄障礙、胎盤供血不足、缺血缺氧及釋放細胞毒性物質，最終導致炎癥反應、血小板聚集和血管收縮[4]。1.在孕 12周 -16 周期間，子宮肌層螺旋小動脈發生血管重鑄，為胎盤提供正常血供。當發生子癇前期病變時，絨毛滋養細胞侵入不良，血管重鑄僅見于蛻膜間，肌層間螺旋小動脈的血管重鑄減少，進而導致胎盤血流灌注減少，肌層螺旋小動脈血管擴張能力減弱，造成胎盤缺血缺氧。2.炎癥免疫過度激活：子癇前期患者無論是母胎界面局部還是全身均存在炎癥免疫反應過度激活現象。3.血管內皮細胞受損：血管內皮損傷是子癇前期的基本病理變化，影響內皮細胞功能的主要因素有前列環素（PGI2）、TXA2、一氧化氮（NO）、內皮素（ET）等。在病理情況下這些細胞因子平衡失調，擴血管物質（PGI2、NO）合成減少，縮血管物質（TXA2、ET）合成增多，激活血小板及凝血因子，加重子癇前期的高凝狀態。這一系列失衡自胚胎種植后很短時間內即開始發生[5-6]。

2 阿司匹林的藥理作用

阿司匹林（Aspirin，acetylsalicylic acid，乙酰水楊酸）是一個經典的合成藥，為臨床常用的解熱、鎮痛、抗炎藥物。阿司匹林可使身體內的磷脂酶A被激活，使細胞內的花生四烯酸從膜磷脂中釋放出來，游離的花生四烯酸在環氧化酶（COX）的作用下轉變成前列腺素 G2（PGG2）和前列腺素 H2fPGH2）。COX在體內有兩種同T酶：COX-1與 COX-2，兩者都作用于花生四烯酸產生相同的代 謝產物PGG2和PGH2。血小板內有血栓素A2（TXA2）合成酶，可將PGH2轉變為TXA2，有強烈的促血小板聚集作用。血管內皮細胞含有前列環素（PGI2）合成酶，能將PGH2轉變為PGI2，能抑制血小板聚集和釋放。血小板產生TXA2的與內皮細胞產生PGI2的之間的動態平衡是機體調控血栓形成的重要機制。阿司匹林可使COX活性中心絲氨酸位點乙酰化從而阻斷COX的催化位點與底物的結合，導致COX永久失活。血小板生成TXA2受到抑制。研究證實，阿司匹林阻斷血小板TXA2生成劑量僅為抑制血管內皮PGI2生成劑量的1/10，所以阿司匹林能夠起到抗血栓及抗血小板聚集的作用。在妊娠早期使用阿司匹林能有效預防子癇前期的發生。改善血液高凝狀態，促進胎盤正常形成和功能，達到預防子癇前期的作用[7]。

3 阿司匹林在指南中的推薦

2015年中華醫學會婦產科分會妊娠期高血壓疾病學組推薦對存在子癇前期復發高危風險的孕婦，可在妊娠早中期（12周-16周）開始口服小劑量阿司匹林50-100mg，維持至孕28周[8]。子癇前期高危因素有：高血壓疾病、多胎妊娠、腎臟疾病、1型或2型糖尿病、自身免疫疾病如系統性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合征等。中危因素包括：初產婦、年齡≥35歲、BMI≥30kg／m2、子癇前期家族史、社會經濟狀況差、個人史(低出生體質量兒或小于孕齡兒、與前次妊娠間隔10年以上、曾有不良妊娠結局)等。具有≥1項高危因素或合并幾項中危因素，即為發生子癇前期的高風險孕婦。

4 應用小劑量阿司匹林在預防子癇前期的研究現狀

現有研究表明，妊娠早期開始使用阿司匹林比妊娠晚期使用可能更明顯地降低子癇前期的發病率。這可能與子宮螺旋動脈浸潤肌層這一過程多在12～16周完成有關。我國芮璨等[9]也證實孕20周后應用LDA可有效預防高危孕婦發生PE，且可降低早產發生率。

5 阿司匹林的抵抗作用

對依從性良好的患者服用推薦劑量的阿司匹林后其血小板聚集能力并未能很好的抑制被稱作阿司匹林的抵抗（Aspirin resistance AR）。AR產生的機制目前不清，可能與多種因素有關，如藥物劑量、個體生活改變，基因多態性、環氧化酶-2(cox-2)的作用、旁路激活效應等。尿中11-dehydrothromboxane B2（尿11-dTXB2）的含量可間接反映阿司匹林抑制TXA2的程度。

6 阿司匹林應用的安全性問題

有學者[10]的Meta分析結果顯示，應用小劑量阿司匹林不增加胎盤早剝、產后出血和胎兒顱內出血的發生風險，也不增加圍產兒病死率。

綜上所述，在妊娠早期高危因素的孕婦應用LDA，能夠有效地預防妊娠期高血壓疾病的發生。高危孕婦孕早期每日服用LDA已納入我國預防指南，但目前對孕婦子癇前期高危因素的認定尚需進一步研究。此外人種、區域性差異，及孕婦體重改變等因素影響，在阿司匹林的劑量及用藥時間定義范疇亦有待具體明確。