瑞舒伐他汀防治動脈粥樣硬化的機制研究進展

楊 譚

廣西柳州市柳鐵中心醫院 廣西柳州 545007

心血管疾病特點為發病率、死亡率高。引起心血管疾病產生重要因素為動脈粥樣硬化（AS），AS發生獨立危險因素為低密度脂蛋白膽固醇升高[1-2]。二級預防中，他汀類藥物應用中得到循證醫學廣泛支持，而國際上歐洲心臟協會、歐洲動脈粥樣硬化中提出，通過對冠心病患者予以他汀類藥物治療，患者自身動脈粥樣硬化斑塊形成率有效降低，從而降低心血管疾病發生[3-4]。他汀類藥物應用期間，具有抗炎、穩定斑塊促進血管平滑肌凋亡作用，能改善內皮功能，起到抑制血小板聚集及抑制血管平滑肌細胞作用。上述多種作用機制下，他汀類藥物應用成為臨床治療AS基石。現階段藥物應用具備安全、高效、降脂全面特點。文章就瑞舒伐他汀防治動脈粥樣硬化相關機制進行以下研究，現報道如下。

1 瑞舒伐他汀藥物作用

他汀類藥物為還原酶抑制劑，歸屬于3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA），藥物特性發揮出來是通過抑制HMG-CoA向甲基戊酸鹽轉化期間達到降低總膽固醇、低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）濃度，提高高密度之蛋白膽固醇濃度[5-6]。瑞舒伐他汀藥物應用期間，內部含有一個極性的甲磺酰胺基，相比較其他他汀類藥物，藥物自身親水性強，應用過程中易被靶器官肝臟攝入。因此，瑞舒伐他汀應用過程中，肝臟作為濃度最高臟器器官，其次為心臟和腎臟，血液中濃度相對偏低。與辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀相比較，瑞舒伐他汀應用過程中，對HMG-CoA還原酶抑制能力及作用維持時間較長，能通過多種機制并降低血液中甘油三酯、低密度脂蛋白-膽固醇，從而達到降低超敏-C反應蛋白水平作用，降低心血管疾病發生率[7-8]。據統計結果得出，約有10%患者中，瑞舒伐他汀通過肝細胞色素P4502C9及P4502C19代謝，幾乎不經過P4503A4代謝，代謝性相互作用可能性相比較其他他汀類藥物偏小，給藥治療后，約有10%可經過腎排泄，90%經糞便排泄，消除半衰期時間為19h[9-10]。

2 瑞舒伐他汀防治動脈粥樣硬化的機制

2.1 抗炎、抗氧化

瑞舒伐他汀應用有效降低機體超敏反應蛋白基礎上降低低密度脂蛋白及膽固醇，減少血管內脂質沉積基礎上減輕巨噬細胞對內膜浸潤及吞噬作用，從而抑制炎性因子釋放。因瑞舒伐他汀作用之一為降低金屬蛋白酶，應用過程中，可維持動脈斑塊穩定性[11-12]。且將抑制核轉錄因子表達能力發揮出來，預防血管擴張素、腎素及醛固酮系統激活所引起高膽固醇血癥，并抑制白介素表達，發揮保護內皮功能、抗炎作用。對心血管疾病患者來說，當自身動脈粥樣硬化、外周血液中CRP引起巨噬細胞活化時，往往會介導T淋巴細胞活化。瑞舒伐他汀應用過程中，能抑制炎性趨化因子、炎性細胞因子表達，發揮降低CRP水平，進一步改善動脈粥樣硬化。研究表明[13-14]，對臨床患者予以瑞舒伐他汀治療，此時機體血清白介素-6水平明顯降低，進一步證實，抗炎作用能發揮抗動脈粥樣硬化、穩定動脈粥樣硬化。

2.2 調脂

瑞舒伐他汀應用過程中，特點為安全、高效，相比較其他他汀類藥物，降脂效果明顯。應用期間血液中LDL-C水平下降明顯，此時血液中高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平處于上升時，心血管疾病發生率相應降低。一項調查研究中表明[15]，通過對市場中上市他汀類藥物開展多中心研究，結果提示，與普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀進行分析，在不同劑量范圍內藥物療效及療效對比得出，瑞舒伐他汀血液中LDL-C降低幅度高達55%-65%，而普伐他汀為20-30%，辛伐他汀為30-40%，阿托伐他汀為40-50%。通過對不同基礎血脂水平患者采取瑞舒伐他汀應用，其中約有82-96%患者自身LDL-C水平下降至100mg/dL以下，相比較其他3種他汀類藥物比較，效果顯著[16]。劉愛寧，楊文剛，鞠樹紅等[17]研究中通過比較瑞舒伐他汀、阿托伐他汀對老年冠心病患者降脂療效，結果證實，瑞舒伐他汀效果優于阿托伐他汀。

2.3 穩定、逆轉動脈粥樣硬化

隨著現代醫療技術不斷發展，早期對粥樣硬化斑塊檢測技術以血管內超聲為主，可準確將斑塊具體形態數據反映出來，可作為斑塊形態、負荷評估中重要科學依據。經過臨床大量實驗研究得出[18]，瑞舒伐他汀對早期冠心病低危人群、確診高危人群防治作用十分良好，通過對富含亮氨酸蛋白多糖表達的改變能實現對基質金屬蛋白酶活性改善，成為治療穩定斑塊新靶點。

3 瑞舒伐他汀應用于臨床

急性冠脈動脈事件發生主要原因與斑塊破裂發生聯系緊密，粥樣斑塊內部巨噬細胞、T淋巴細胞含量增加為破裂發生主要因素。因此，瑞舒伐他汀應用可有效減少單核/巨噬細胞浸潤，并抑制平滑肌細胞、巨噬細胞分泌基質金屬蛋白酶，減輕版塊內炎性反應，在斑塊穩定過程中發揮著重要作用。Yeboah J[19]研究中提出，在急性冠狀動脈綜合征患者中，瑞舒伐他汀應用能抑制CD4＋T淋巴細胞所介導內皮細胞凋亡，減少T淋巴細胞上CD69及TNF相關凋亡誘發配體分子表達，發揮穩定斑塊作用。韓慶，沈德良，王勃等[20]研究中，納入肌鈣蛋白陽性的急性冠狀動脈綜合征患者35例，此時予以瑞舒伐他汀治療72h后，患者血液中CRP水平下降顯著，且具有降低斑塊中單核細胞趨化蛋白-1表達，抑制巨噬細胞分泌基質金屬蛋白酶，削弱白細胞滾動、黏附及遷移運動，血管內皮細胞合成和分泌一樣化氮功能明顯增強。

4 小結

AS為臨床常見慢性炎癥性疾病，往往疾病發生過程中，與多種黏附分子、趨化因子介導相關，利用白細胞、內皮細胞、白細胞之間相互作用。炎性反應在斑塊不穩定、血栓行程中發揮著重要作用。AS炎性細胞侵潤、炎性介質分泌，細胞因子在局部相互誘導中發揮協同作用，具有穩定斑塊及降低心血管事件發生率。瑞舒伐他汀作為一類新型強效他汀類藥物，可發揮降脂作用，且不依賴于其降脂特性發揮抗AS作用，在改善AS過程中發揮著重要作用。