右美托咪啶復合地佐辛對剖宮產高危產婦術后疼痛及泌乳功能的影響

董曉筠，程 梅，鄭彩虹

(杭州市婦產科醫院麻醉科 310000)

產婦術后切口疼痛、宮縮痛是麻醉醫生關切的重點，手術、疼痛、負性情緒等均抑制產婦的泌乳功能，且不利高危產婦的術后康復。硬膜外鎮痛是產婦術后鎮痛的有效方式，但存在易發生導管脫落、硬膜外腔感染及膿腫等缺點[1]。近年來，患者自控靜脈鎮痛(patient- controlled intravenous analgesia，PCIA)已廣泛用于產科術后鎮痛，效果顯著，其中阿片類藥物是主要的鎮痛藥物。研究顯示，阿片類藥物雖然具有良好的鎮痛效果，但惡心、嘔吐、呼吸抑制、皮膚瘙癢、便秘等不良反應常限制了其臨床應用[2]。因此，選擇合適的鎮痛藥物行多模式鎮痛是產科鎮痛的基本方案。右美托咪定(dexmedetomidine，Dex)是α2受體激動劑，具有鎮痛、鎮靜作用[3]，地佐辛是阿片受體激動(主要激動μ受體)- 拮抗(部分拮抗μ受體)劑，治療中等程度疼痛效果優于阿片類藥物[4]，二者復合用于剖宮產術后鎮痛的研究報道較少。本研究擬觀察Dex復合地佐辛對剖宮產高危產婦術后疼痛及泌乳功能的影響，為產科鎮痛提供借鑒。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月至2019年1月90例剖宮產高危產婦，美國麻醉醫師協會(ASA)評級Ⅱ～Ⅲ級。納入標準：(1)符合《婦產科學(第7版)》[5]中高危妊娠的診斷標準，且在腰硬聯合麻醉下行子宮下段橫切口剖宮產術；(2)肝、腎、腦、肺等臟器功能正常；(3)產婦認知能力正常，無心理、精神疾病，可獨立完成量表填寫；(4)臨床資料齊全，并簽署同意書。排除標準：(1)全身麻醉、局部麻醉及腰硬聯合麻醉效果不佳；(2)妊娠高血壓綜合征、內分泌疾病、血液系統疾病等；(3)藥物過敏、吸毒、阿片類藥物濫用、心動過緩、房室傳導阻滯等；(4)乳房缺陷、母乳喂養禁忌證；(5)連續按壓PCIA泵5次及以上，疼痛視覺模擬評分法(VAS)評分大于或等于5分。采用隨機數字表法將產婦分為硬膜外腔組(E組)、靜脈組(I組)和對照組(C組)，各30例。3組年齡、體質量指數(BMI)、孕周、手術時間、術中出血量等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經本院倫理委員會批準實施，并與產婦及其配偶簽署知情同意書。

1.2方法 入室后開放外周靜脈，監測血壓、心電圖、脈搏氧飽和度，鼻導管吸氧2 L/min，快速靜脈輸注乳酸鈉林格液6 mL/kg，左側臥位下行第3～4腰椎(L3～4)穿刺，見腦脊液流出后，于60 s勻速注射0.5%羅哌卡因2.5 mL(0.75%羅哌卡因2 mL+腦脊液1 mL，注射2.5 mL)，置入硬膜外導管轉為仰臥位，調整體位使阻滯平面不超過第6胸椎(T6)，平面固定后墊高左側臀部15°。若手術時間超過60 min，硬膜外腔注射2%利多卡因5 mL。術中收縮壓小于90 mm Hg，靜脈注射麻黃堿15 mg，心率小于55次/分鐘，靜脈注射阿托品0.5 mg。胎兒娩出后，E組硬膜外腔注射Dex(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，200 μg/2 mL，批號：161248BP)0.5 μg/kg+地佐辛(揚子江藥業集團有限公司，5 mg/1 mL，批號：16122718)5 mg，共5 mL；I組靜脈泵注Dex 0.5 μg/kg+地佐辛5 mg 15 min；C組注射等量生理鹽水。術畢，3組均行PCIA鎮痛，其中E、I組配方為Dex 0.5 μg/kg+地佐辛0.5 mg/kg+托烷司瓊(江蘇恒瑞醫藥有限公司，5 mg/5 mL，批號：16121328)10 mg，C組配方為舒芬太尼(宜昌人福藥業有限責任公司，50 μg/1 mL，批號：1170208)2 μg/kg+托烷司瓊10 mg。3組均用生理鹽水稀釋至100 mL，背景輸注量2 mL/h，一次追加量1 mL，負荷量2 mL，鎖定時間為10 min。3組麻醉操作均為作者操作，手術醫生均為同一組醫生，數據記錄均由一名不知情麻醉醫生執行。回病房后3組均實行母嬰同室、早接觸、早吸吮，按需哺乳。

表2 3組術后疼痛評分比較分)

a：P<0.05，與C組比較；b：P<0.05，與I組比較

1.3觀察指標 比較3組術后6、12、24、48 h靜息、運動和宮縮VAS評分及Ramsay鎮靜評分，記錄3組術前、術后第1、2天泌乳素(PRL)水平，比較3組不良反應(惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡、瘙癢、呼吸抑制等)及新生兒哺乳12 h神經行為評分。VAS用10 cm長標尺表示疼痛程度，0分表示無痛，10分表示最痛，疼痛判定：0分無痛，1～3分輕度疼痛，4～6分中度疼痛，7～10分重度疼痛。Ramsay評分：躁動、焦慮計1分；安靜合作計2分；嗜睡，但可聽從指令計3分；入睡，但可喚醒計4分；入睡，對刺激有反應計5分；入睡，不可喚醒計6分；其中2～4分為鎮靜滿意，5～6分為鎮靜過度。PRL采用化學發光法測定，抽取外周靜脈血3 mL，3 000 r/min離心5 min，分離血清，置于-20 ℃冰箱待測。神經行為評分總分40分，包括一般評估3項、主動及被動肌張力各4項、原始反射3項，行為能力6項，每項評分為0～2分，總分小于35分表示存在神經行為異常。

2 結 果

2.13組術后疼痛情況比較 3組術后6、48 h靜息、運動及宮縮VAS評分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；3組術后12、24 h靜息、運動及宮縮VAS評分比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。E組、I組術后12、24 h靜息、運動和宮縮VAS評分均明顯低于C組(P<0.05)；E組、I組術后12、24 h靜息VAS評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；E組術后12、24 h運動和宮縮VAS評分均明顯低于I組(P<0.05)，見表2。

2.23組術后鎮靜程度比較 3組術后6、12、24 h Ramsay評分比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，且E組、I組術后6、12、24 h Ramsay評分均明顯低于C組(P<0.05)；3組術后48 h Ramsay評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；E組、I組各時間點Ramsay評分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 3組Ramsay評分比較分)

a：P<0.05，與C組比較

2.33組泌乳功能比較 3組術前PRL水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；3組術后第1、2天PRL水平比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，且E組、I組均明顯高于C組(P<0.05)，E組明顯高于I組(P<0.05)，見表4。

2.4不良反應及神經行為評分比較 3組無1例患者發生呼吸抑制；3組惡心、嘔吐發生率比較，差異有統計學意義(P<0.05)，E組、I組惡心、嘔吐發生率低于C組；3組其余不良反應及新生兒哺乳12 h神經行為評分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表5。

表4 3組手術前后PRL水平比較

a：P<0.05，與C組比較；b：P<0.05，與I組比較

表5 3組不良反應及神經行為評分比較(n=30)

3 討 論

切口疼痛、宮縮痛是剖宮產術后疼痛的主要來源，引起交感神經興奮，抑制泌乳功能，嚴重還可抑制宮縮，增加術后出血風險等。阿片類藥物是術后靜脈鎮痛的主要藥物，主要作用于μ受體產生脊髓及其以上水平的鎮痛，但所需劑量較大，存在惡心、嘔吐、呼吸抑制等風險[6]，而地佐辛主要激動κ受體產生脊髓水平的鎮痛，部分激動- 拮抗μ受體，鎮痛效果安全、確切。Dex具有鎮痛、鎮靜效果，與阿片類藥物合用可增強鎮痛效果，減少其需要量，無呼吸抑制風險。因此，本研究選擇Dex復合地佐辛用于上述剖宮產高危產婦的研究，以期達到減輕術后疼痛、改善泌乳功能的效果。

手術損傷刺激外周和內臟的傷害性感受器，降低痛閾，增強痛反應，引起外周及中樞敏化，產生疼痛，其中切口痛體表定位明確，而宮縮痛屬內臟痛，定位模糊。本研究表明，3組術后6、48 h靜息、運動及宮縮VAS評分比較無明顯差異(P>0.05)，E組、I組術后12、24 h靜息、運動和宮縮VAS評分均低于C組，E組術后12、24 h運動和宮縮VAS評分均低于I組，說明Dex復合地佐辛的鎮痛效果優于舒芬太尼，而硬膜外腔給藥的鎮痛效果優于靜脈給藥。地佐辛鎮痛強度和嗎啡相當，是哌替啶的5～9倍，部分激動大腦皮層的μ受體和脊髓的κ受體產生鎮痛效應，其中激動κ受體還可減輕內臟痛，緩解焦慮、緊張等負性情緒。另外，地佐辛還通過抑制5- 羥色胺(5- HT)及去甲腎上腺素的再攝取而產生鎮痛作用[7]。Dex激動脊髓后角α2受體抑制去甲腎上腺素釋放，還可使脊髓水平的去甲腎上腺素能傳導通路的突觸前膜產生去極化，抑制Aδ纖維及C纖維活性，減少外周神經釋放傷害性肽類物質，從而產生中樞及外周的雙重鎮痛效果[8]。本研究E組、I組鎮痛效果優于C組，可能是地佐辛與Dex合用有關，不僅發揮Dex的鎮痛、鎮靜效果，還可能協同增強地佐辛的鎮痛作用。E組鎮痛效果優于I組，其原因可能是：(1)地佐辛激動脊髓水平κ受體產生鎮痛作用，硬膜外腔注射可更好地發揮脊髓水平鎮痛；(2)硬膜外腔注射Dex可直接與脊髓神經元的突觸前后膜α2受體結合，開放鉀離子(K+)通道，使細胞膜超極化，抑制傷害性遞質釋放；(3)Dex通過硬脊膜彌散至腦脊液，與局部麻醉藥產生協同鎮痛作用；(4)Dex經硬膜外腔脂肪吸收入血，與藍斑核α2受體結合產生鎮靜作用，降低痛感等。3組術后6、48 h靜息、運動及宮縮VAS評分無明顯差異(P>0.05)，原因可能是術后6 h還存在殘余的腰硬聯合麻醉作用，減輕術后疼痛，而術后24 h是宮縮痛最劇烈時刻[9- 10]，到術后48 h切口疼痛及宮縮痛強度降低，3組均能產生相似的鎮痛作用。

本研究還顯示，E組、I組術后6、12、24 h Ramsay評分均明顯優于C組(P<0.05)，3組術后48 h Ramsay評分無明顯差異(P>0.05)，E組、I組各時間點Ramsay評分無明顯差異(P>0.05)，提示Dex復合地佐辛可產生良好的鎮靜效應，機制與各自的鎮靜作用有關，亦可能與二者的協同鎮靜作用有關，而與給藥途徑沒有明顯關系，具體機制有待進一步研究。PRL的功能主要是刺激泌乳和維持泌乳，產后24 h維持較高濃度可促進早期泌乳，提高泌乳量[11]。研究顯示，切口疼痛及宮縮痛抑制泌乳功能[12]，焦慮、抑郁等負性情緒亦可抑制PRL分泌等[13]。本研究表明，3組術前PRL水平無明顯差異(P>0.05)；術后第1、2天PRL水平比較，差異有統計學意義(P<0.04)，E組、I組均高于C組，E組高于I組，提示Dex復合地佐辛可促進PRL分泌，改善泌乳功能，效果以硬膜外腔途徑為佳。分析其可能的原因：(1)疼痛是抑制術后PRL分泌的主要因素，減輕疼痛可提高PRL水平[14]，本研究E組、I組鎮痛效果優于C組，且E組鎮痛效果優于I組；(2)焦慮、緊張等影響休息，交感神經興奮抑制PRL分泌[15]，本研究E組、I組的鎮靜效果優于C組，有利于提高PRL水平等。由于地佐辛部分拮抗μ受體，Dex作用于胃腸道α2受體減少消化液分泌，降低胃腸動力[16]，且Dex復合地佐辛鎮靜效果好，本研究結果也顯示，E組、I組惡心、嘔吐發生率低于C組。Dex胎盤滯留性高，輸注24 h大部分(約85%)經尿排出，且口服生物利用度低(約16%)[17]，故經乳汁進入新生兒的量極少，而地佐辛經乳汁分泌的量亦較少[18]。本研究結果顯示，3組新生兒哺乳12 h神經行為評分無明顯差異。本研究不足之處為缺乏最佳藥物濃度的系列研究，無法獲得最佳藥物濃度組合，且研究樣本量較小，需在后續探索中予以完善。

綜上所述，Dex復合地佐辛減少剖宮產高危產婦的術后12、24 h靜息、運動和宮縮VAS評分，減輕術后疼痛，改善術后6、12、24 h Ramsay評分，提高鎮靜水平，提高PRL水平，促進泌乳功能，降低惡心嘔吐的發生，效果以硬膜外腔途徑為佳，且對新生兒神經行為無明顯影響。