骨友靈搽劑治療膝關節炎多中心隨機對照臨床研究*

沙前坤，閔 競，郝興哲，羅小輯 ，張孝華

（1.重慶央都生物研究院，重慶 408000； 2.重慶醫科大學附屬永川醫院，重慶 402160；3.重慶市涪陵中心醫院，重慶 408000； 4.重慶醫科大學附屬第一醫院，重慶 400016；5.重慶市江津區中心醫院，重慶 402260）

膝關節炎（KOA）的癥狀特點為炎癥，疼痛和骨骼肌肉系統僵硬［1］。如果治療不及時，可能致畸、致殘，極大地降低患者生活質量。治療KOA疼痛的方式包括保守治療（如運動）、口服非甾體消炎藥（NSAIDs）、關節腔注射、手術治療等。目前NSAIDs是最常用的控制骨關節炎癥狀的藥物［2-3］，對緩解關節疼痛、腫脹及屈伸不利效果較好。近年來，中藥在KOA治療中應用越來越多，如骨友靈搽劑，其由紅花、制川烏、制何首烏、續斷、威靈仙、醋延胡索、防風、雞血藤、蟬蛻等中藥組方，有活血化瘀、消腫止痛功效。本研究中選擇常用NSAIDs雙氯芬酸鈉作為對照，在不同醫院進行多中心、隨機、對照臨床研究，以評價骨友靈搽劑治療KOA的臨床療效及安全性，并通過檢測關節液中的炎性細胞因子水平，初步探討KOA的發生機制。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

診斷標準：參考中華醫學會風濕病學會2010年版《骨關節炎診斷及治療指南》［3］與2003年歐洲風濕病聯盟制訂的 KOA 診斷標準［4］。

納入標準：符合KOA診斷標準，病程不短于6個月；關節功能Kellgren-Lawrence分級為1～3級；患者具備理解且獨立完成西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎調查量表（WOMAC）問卷的能力；年齡大于40歲。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者或其家屬簽署知情同意書。

排除標準：心、腦、肝、腎等重要器官嚴重原發性疾病，結締組織病，多發性硬化，腫瘤，外傷，類風濕關節炎，自身免疫性疾病和精神疾病；接受免疫抑制劑、糖皮質激素、環孢素、抗精神病藥物、骨關節炎止痛藥（對氨基水楊酸等）、保健類藥物或有助于改善關節或軟骨健康的功能性食品；過敏體質或對多種藥物過敏；對NSAIDs類藥存在禁忌證；有膝蓋手術史［包括關節穿刺引流術或胃腸道手術（除單純性闌尾炎或疝氣）］或濫用藥物或酒精史；用傳統的醫療干預、類固醇或膝關節腔注射黏膜補充劑（透明質酸鈉）或物理治療；在2個月前參加其他臨床試驗篩選；入組前使用抗凝藥物如華法林、氯吡格雷、阿司匹林等，或有消化性潰瘍/上消化道出血史且正在使用阿司匹林；大便潛血陽性。

病例選擇與分組：本試驗于2016年1月至2018年1月在4個研究中心進行，240例KOA患者分別來自重慶醫科大學附屬第一醫院（80例）、重慶醫科大學附屬永川醫院（60例）、重慶市江津區人民醫院（60例）、重慶市涪陵中心醫院（40例）骨科門診。按隨機數字表法分為觀察組和對照組，各120例。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

觀察組患者予骨友靈搽劑（重慶喜旋生物科技有限公司，國藥準字Z50020539，規格為每瓶50 mL）外用，每次取3 mL涂于患處，再熱敷20～30 min，每天3次，14 d為1個療程，間隔1周。對照組患者口服雙氯芬酸鈉片，每天2次，每次1片。兩組患者均治療2個月，治療結束后每月隨訪1次。

1.3 觀察指標及療效判定標準

觀察指標：1）相關評分。KOA嚴重程度依據WOMAC量表進行評分。膝關節功能根據日本骨科協會（JOA）膝骨性關節炎療效判定標準判定。2）相關因子。治療前及治療后1個月、2個月分別取患者膝關節液，3 000 r/min離心10 min，取上清液，以酶聯免疫吸附（ELISA）法測定關節液中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）與前列腺素E2（PGE2）水平，按說明書操作。

療效判定標準：治療后，參考文獻［5-6］標準判定療效，分為顯效、有效、無效。總有效=顯效+有效。

安全性評估：觀察患者治療期間不良反應/事件發生情況。

1.4 統計學處理

采用SPSS19.0統計學軟件分析。計量資料以表示，行t檢驗；計數資料采用率（%）表示，行 χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表1至表3。治療過程中，對照組有12例（10.00%）患者出現惡心等輕度胃腸道不適，觀察組有8例（6.67%）患者局部皮膚出現斑丘疹，經對癥干預后均好轉，無退出研究者。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.873，P=0.35＞0.05）。

表1 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=120］

表2 兩組患者骨關節炎指數及膝關節功能評分比較（X ± s，分，n=120）

表3 兩組膝關節液中TNF-α與PGE2水平的比較（X ± s，ng/L，n=120）

3 討論

隨著我國社會的老齡化進展，KOA發病人數逐年增加，我國人群KOA患病率已達9.56%［7］。由KOA帶來的關節疼痛和活動不靈活等不適，極大地影響了工作和生活。若未能得到積極有效的治療，甚至有致畸可能［8］。現代臨床醫學對KOA的治療有手術和非手術治療，手術治療以關節鏡治療和人工關節置換術為主，患者較痛苦，依從性差，且主要針對晚期患者。非手術治療有關節腔注射和口服藥物等方法，研究發現，口服藥物中阿片類藥物在改善疼痛相關功能方面的效果并不優于非阿片類藥物［9］。因此，治療中重度慢性腰痛及髖關節或膝關節骨性關節炎疼痛不推薦阿片類藥物。

NSAIDs為最常用的一類控制骨關節炎癥狀的藥物，緩解關節疼痛、腫脹及屈伸不利效果較好，但不利于軟骨合成，其作用機制是通過下調環氧合酶（COX）活性，減少炎性介質前列腺素等的生成，從而緩解關節疼痛及腫脹等癥狀并改善關節活動［3］。對照組采用的雙氯芬酸鈉，作為經典的非選擇性NSAIDs，是針對骨關節炎最有效的一類NSAIDs。本研究結果顯示，觀察組患者經骨友靈搽劑治療后，WOMAC疼痛評分及JOA評分均有明顯改善，且改善程度優于使用雙氯芬酸鈉的對照組，這表明骨友靈搽劑能顯著減輕患者的慢性疼痛等癥狀，且效果優于雙氯芬酸鈉。

由于醫療水平的局限性，KOA發病機理還未完全明確。研究顯示，炎性反應是加速KOA臨床癥狀惡化及病情進展的關鍵因素［10］。TNF-α是參與KOA發病進程中的重要炎性細胞因子，不但可激活對KOA的關節軟骨產生負性破壞作用的蛋白酶，如基質金屬蛋白酶、蛋白聚糖酶［11］，而且會加速關節軟骨的毀損，加劇關節炎性反應，引發疼痛。ZIETEK等［12］檢測接受全膝關節置換術的重度KOA患者術前關節液中TNF-α水平，結果發現，TNF-α水平是術前疼痛的唯一獨立預測因子。一項對半月板切除術后進行長時間的隨訪跟蹤監測發現，初次較高的IL-6和TNF-α水平與骨贅的生長風險密切相關（OR值為1.05），4～10年后第2次檢測的TNF-α水平更高與關節間隙喪失（OR值為1.70）或前幾年日常生活活動能力的惡化（OR值為1.50）加劇有關［13］。故認為關節液中較高或隨時間增加的IL-6和TNF-α水平與膝關節骨性關節炎的進展風險增加有關。其他的相關研究亦表明，與骨關節炎有關的細胞因子（包括 TNF-α）在骨關節炎病變中均升高［14］，且TNF-α水平與骨關節炎病變程度相關，病變程度越重，TNF- α 水平越高［15］。因此，降低 TNF-α 水平對提高臨床療效有極大作用［16］。PGE2是骨關節炎中主要炎性調節因子［17］，有癥狀的骨關節炎患者體內PGE2水平明顯高于非骨關節炎患者［18］。PGE2還可增加基質金屬蛋白酶-13的表達，基質金屬蛋白酶-13的增加又可增加膠原降解，并減少蛋白多糖合成［19］。PGE2可增加血管通透性，加劇炎性細胞浸潤，引起局部水腫，加劇骨關節炎。本研究結果顯示，兩組患者治療后關節液中炎性因子TNF-α與PGE2水平均逐漸降低，且觀察組下降程度均大于對照組（P＜0.05），表明骨友靈搽劑能降低關節液中炎性因子TNF-α與PGE2水平，且效果優于單用西藥。

KOA 屬中醫“骨痹”“痹證”等范疇［20］，病機為腎虛血瘀，肝腎虧虛、絡脈瘀阻是骨關節病的發病基礎。骨友靈搽劑以威靈仙、續斷、蟬蛻、制川烏、醋延胡索、紅花、制何首烏、防風、雞血藤為主要原料。方中，制何首烏、續斷、威靈仙有補腎強筋健骨功效，紅花、延胡索、雞血藤有舒筋活血行氣止痛功效，防風、蟬蛻有驅邪通絡功效。諸藥聯用有協同作用，能有效促進局部血液循環，以幫助藥物吸收，從而發揮消腫、止痛、活血、化瘀等作用。隨著中醫理論研究的不斷深入，骨友靈搽劑在軟組織損傷、腰腿慢性疼痛等臨床方面的應用也越來越廣泛。研究發現，中醫藥能有效調節部分細胞因子的表達而發揮作用［21］。本研究結果顯示，觀察組患者治療1個月和2個月后臨床療效明顯優于對照組患者，且關節液中的TNF-α和PGE2水平，以及WOMAC疼痛評分和JOA評分均較治療前明顯降低。說明骨友靈搽劑能有效降低炎性細胞因子在膝關節腔液中的表達水平，抑制上述炎性因子產生，減輕炎性反應，改善KOA患者關節疼痛、腫脹、僵硬等癥狀，延緩病情進展。本研究中，兩組患者對骨友靈搽劑和雙氯芬酸鈉均耐受良好，不良事件發生率相當，且均無嚴重不良反應出現，表明這兩種藥物的安全性和耐受性均較理想。

綜上所述，骨友靈搽劑治療KOA能有效降低關節液中炎性因子水平，改善膝關節功能。但具體機理尚需進一步體內體外循證醫學試驗證實。