帕金森病早期標志物及診斷價值

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是常見的神經系統變性疾病，具有隱匿起病與緩慢進展的特點；若依賴于臨床標準的診斷模式，病人常常很難在疾病早期獲得正確診斷。一方面因為以震顫為主的PD病人與特發性震顫難以區別；不典型的帕金森綜合征如進行性核上性麻痹、多系統萎縮(multiple system atrophy, MSA)、皮質基底節變性在疾病的早期與PD有相似的臨床表現。另一方面，近幾年在PD神經保護治療以及疾病修飾治療方面的研究進展，進一步提出了對PD早期正確診斷的要求。近年來，非運動癥狀、腦脊液與血清檢查及各種影像學檢查均為PD的診斷提供了幫助。

1 嗅覺功能障礙與檢測

嗅覺通路作為中樞神經系統與外界聯系的門戶，病毒及其他一些環境毒物，可通過具有快速傳運能力的嗅覺感受器細胞進入中樞神經系統，嗅覺通路常常首先遭到破壞，繼而中樞神經系統其他神經結構受到損傷，嗅覺障礙成為一些疾病的早期信號。嗅覺障礙常見于一些神經變性疾病，包括阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)、PD、Lewy小體癡呆、Huntington舞蹈病、Pick病、MSA等[1-2]。近10年來，PD的嗅覺障礙特別地受到關注，根據PD病人Lewy小體在腦內分布與神經元變性缺失范圍而確立的Braak病理分期顯示，嗅球與嗅前核首先受累(1期)，3、4期的病人發生黑質多巴胺神經元變性而出現經典的運動癥狀。許多研究顯示嗅覺障礙可見于80%～90%的PD病人，嗅覺障礙是PD的早期癥狀，甚至是PD的臨床前癥狀，其發生可早于典型的運動障礙癥狀4～6年[3-5]。

嗅覺功能包括氣味的感知、辨別與識別，但嗅覺作為一種主觀感覺，不易量化，標準化的嗅覺檢測工具可用于臨床嗅覺功能的評估，目前最常用的是賓夕法尼亞大學氣味識別試驗與Sniffin’sticks方法。Sniffin’sticks方法由3項評估內容組成，即嗅覺閾值測定、氣味辨別與16種氣味識別(SS-16)，能對嗅覺功能進行定量與定性評估，在歐洲的一些臨床機構中被廣泛應用。一項樣本量為1351例的研究顯示，SS-16和SS-8均具有較好的診斷準確性，不僅能將PD從對照人群中鑒別出來，而且還能鑒別PD與非PD震顫及非典型的帕金森綜合征[6]。

2 自主神經功能障礙與心臟間碘芐胍(MIBG)-單光子發射計算機斷層掃描(SPECT)

自主神經功能障礙可出現在PD的早期，表現有便秘、直立性低血壓、餐后低血壓、壓力感受反射損傷、出汗異常、心臟自主神經功能障礙等。心臟MIBG-SPECT檢查，能通過心臟123I- MIBG吸收程度評估交感神經纖維的分布情況。一些研究顯示，心臟MIBG吸收減少可見于無明顯自主神經障礙臨床表現的很早期PD病人[4,7]。神經變性的病理改變由下位腦干逐漸向基底節與大腦皮層發展，迷走神經背核、藍斑、中縫核與嗅球最早受累，吸收MIBG相關的自主神經外周區域也隨著中樞自主神經網絡的損傷而受累及，提示心臟MIBG吸收減少是PD的早期標志，心臟MIBG-SPECT檢查能區別PD與PD疊加綜合征，可輔助PD的早期診斷。

3 黑質高回聲與經顱超聲檢查

近年來的研究表明腦內鐵的代謝與PD病理學改變有著密切的關系。PD病人腦內鐵增加尤其是黑質部位鐵的增加已被較多研究所證實。鐵在脂類的過氧化反應中起催化劑作用，從而導致細胞毒性產物的增加，引起細胞損傷。黑質和紋狀體對于鐵介導的脂類過氧化反應尤其敏感，因此鐵質沉積加快了細胞的損傷，已有眾多研究發現PD病人黑質處鐵質沉積異常。 1995年Becker等[8]首先應用經顱超聲技術(transranial sonogrphy，TCS)檢測PD病人黑質的鐵沉積情況，研究發現鐵沉積的黑質部位在超聲上可顯示為高回聲區域，隨著超聲技術的發展與研究的深入，發現這種黑質的高回聲可見于90% PD病人，在疾病的早期甚至臨床前階段即可顯現，并且隨病程變化而長期保留，作為PD的敏感性生物標記，能區別正常人與早期PD病人，TCS診斷PD的敏感性達91%～100%[9-10]。一項以多巴胺轉運體(DAT)-正電子發射計算機斷層顯像(PET)結果為診斷金標準的研究顯示，TCS陽性預測值達92%，提示TCS具有較高的陽性預測價值，在PD的診斷中，TCS可以作為良好的篩查工具，TCS結果陽性高度提示PD，無需進一步的DAT-PET檢查[11]。

TCS是一項無創性體外直接探測腦實質病變的檢查方法，操作簡單、價格低廉，TCS在PD的早期診斷和鑒別診斷中亦發揮重要作用[16]。2013年歐洲神經科學聯盟及運動障礙疾病協會(EFNS-MDS)推薦TCS為鑒別原發性PD和PD疊加綜合征、早期診斷PD及篩查PD高危病人的A級證據[17]。Luo等[18]在中國人群中發現黑質高回聲面積≥0.20 cm2和黑質面積/中腦面積比值(S/M)≥0.07可以作為診斷PD的兩個特異性很高的參數。

4 神經影像檢查

磁敏感加權成像(susceptibility-weighted imaging，SWI)主要利用組織間磁敏感差異形成圖像對比，其成像基礎是利用脂肪、鐵、鈣、去氧血紅蛋白等物質在磁敏感性方面與背景的明顯差異造成局部磁場不均勻，以此來顯示腦鐵的分布。高平等[19]研究結果提示在3.0T磁共振SWI幅度圖上非PD者黑質內普遍存在“燕尾征”表現，該征象的缺失對PD的診斷具有極高的靈敏度及特異度。Wang等[20]研究健康者、PD和震顫為主的MSA-P型病人的感興趣區(region of interest，ROI)鐵沉積情況，發現PD病人鐵沉積主要在黑質和蒼白球，MSA-P型病人主要在殼核(尤其是內下區)和丘腦。因此，SWI測量特定區域鐵沉積可以作為PD早期診斷和鑒別診斷的方法。近來Wang等[21]提出“燕尾征”與殼核低信號聯合可以提高PD與MSA鑒別診斷的準確性。

目前常用的功能顯像包括Ⅱ型囊泡單胺轉運體(VMAT-2)顯像和突出前膜DAT顯像。Okamura等[22]發現PD病人的紋狀體和中腦VMAT-2攝取明顯減少，且殼核(即豆狀核外側部)、尾狀核等部位的攝取與其病變嚴重程度呈正相關。DAT可反映多巴胺能神經末梢突觸前膜的功能及神經元數量，早期PD病人DAT水平降低，且PD病人DAT變化的敏感性優于多巴胺(DA)，因此DAT檢查多巴胺能神經功能可為早期甚至亞臨床期PD診斷提供敏感的客觀指標。在健康人和PD病人中DAT的水平隨年齡的增長而下降，而PD病人遞減速度比正常人明顯加快。早期PD病人尾狀核、殼核的99mTc-TRODAT攝取顯著下降；其在紋狀體及殼核的攝取與病情嚴重程度呈負相關。王瑞民等[23]研究發現葡萄糖代謝(FDG)顯像顯示MSA病人兩側小腦、殼核及部分額顳葉區域放射性攝取降低，PD病人FDG顯像顯示運動感覺皮質、紋狀體區、丘腦等處異常高代謝，而在運動前區和輔助運動區、枕葉皮質等為低代謝改變。FDG顯像在鑒別診斷MSA與PD上作用顯著，是基礎DAT顯像后需采用的必要步驟。且Sarikaya[24]提出18F-FDG PET有助于早期評估PD認知功能障礙病人的皮層代謝情況，對于早期發現AD與PD有很重要的作用。

5 腦脊液標志物與檢測

腦脊液作為一種可靠的生物標志來源，被廣泛應用于PD的研究，并被認為是最具前景的診斷疾病進程的方法。隨著蛋白組學技術的發展與完善，發現了一些有價值的生物標志物應用于PD的早期診斷，其中，總α-突觸核蛋白與Aβ42蛋白及Tau蛋白具有較高的診斷價值。李宏偉等[25]的Meta分析結果顯示PD病人腦脊液α-突觸核蛋白表達水平顯著低于健康對照組，腦脊液α-syn寡聚體、α-syn寡聚體總α-syn的變化更適于作為PD的診斷標記。研究顯示腦脊液Aβ42、Tau及α-突觸核蛋白均可以預測PD病人癡呆的進展[26-27]。

6 小結與展望

在臨床診斷為PD時，黑質多巴胺能神經元已經減少50%，紋狀體的DA水平已下降至正常的20%，提示殘存的DA神經元也已受累，早期診斷十分重要。嗅覺功能檢查、TCS與心臟MIBG-SPECT檢查，3種針對PD不同病變部位的評估方法，聯合應用有望提高PD的早期診斷效率，特別是嗅覺功能檢查與經顱黑質超聲檢測，操作簡單，技術成熟，價格低廉，兩者的聯合應用，可相互補充，提高診斷的敏感性與特異性，在疾病的早期篩查與輔助診斷中有較高的臨床價值[28]。隨著基因與蛋白組學技術的發展，精準與標準化的檢測相互聯合，可識別高危的PD病人。在將來，PD的診斷將是臨床、實驗室與影像資料相聯合后的綜合診斷，在這種診斷模式下，現今所認為的臨床前的PD將被識別為早期PD，而臨床早期的PD將是一種進展期的PD，為PD的早期修飾治療提供確切的決策依據。