伊伐布雷定治療對慢性充血性心力衰竭病人血清親環素 A及和肽素的作用

慢性充血性心力衰竭(CHF)具有發病率及致死率高等特點，嚴重威脅病人的生命健康[1]。目前，在聯合使用包括β受體阻斷藥、血管緊張素受體拮抗劑或血管緊張素轉換酶抑制劑 (ARB/ACEI)及醛固酮受體拮抗劑的常規治療方案基礎上，CHF病人仍然有較高的死亡及再入院風險。出院后前3個月是CHF病人死亡及再入院的高發期[2]。研究表明，心率加快與CHF病人的死亡、心血管病死亡及住院風險密切相關[3]。伊伐布雷定(ivabradine)是首個選擇性特異性心臟起搏電流(If)抑制劑，具有特殊的降低心率的作用；親環素 A 與CHF的發生、發展相關，能預測CHF預后[4]；和肽素為精氨酸加壓素(AVP) C末端一部分，能反映體內神經內分泌系統情況。本研究探討常規治療基礎上聯合伊伐布雷定治療CHF病人的療效及對血清和肽素和親環素 A的作用，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以2016年1月至2018年1月在我院接受治療的82例CHF老年病人為研究對象。采用隨機數字表法分為觀察組與對照組，每組41例。2組病人一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

納入標準：(1)病人符合2007年中華醫學會心血管病學分會心力衰竭診斷標準中關于CHF的診斷標準[5]；(2)NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅲ級[6]；(3)心臟彩超顯示左心室射血分數 (LVEF) ≤35%；(4)年齡60～80歲；(5)病人順應性好，配合治療。排除標準：(1)合并心肌病、顯著膜瓣狹窄或心源性休克病人；(2)合并嚴重腎或肝功能不全病人；(3)合并心房撲動或心房顫動等病人；(4)合并惡性腫瘤或嚴重感染病人；(5)對本研究所使用藥物過敏的病人；(6)患有精神疾病，無法配合治療的病人。該研究經本院倫理委員會批準，入組病人均簽署知情同意書。

表1 2組病人一般資料比較(n=41)

1.2 治療方法 病人入院后均采用常規抗CHF治療方案，進行利尿、強心、擴張血管治療。對照組在常規治療的基礎上，給予曲美他嗪[萬爽力，20 mg，施維雅(天津)制藥有限公司]口服，1片/次，3次/d，隨三餐服用。觀察組在對照組治療方案基礎上，加用伊伐布雷定片(可蘭特，5 mg，Les Laboratoires Servier Industrie) 口服，1片/次，2次/d，早晚進餐時服用。2組療程均為 6個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效：記錄治療6個月后，2組病人心血管病死亡或因CHF惡化入院治療事件的發生情況，監測2組病人治療前后NYHA心功能分級等指標變化。顯效：臨床病癥和體征顯著緩解或基本消失，NYHA心功能分級改善≥2 級；有效：臨床病癥和體征有緩解，NYHA心功能分級改善1級；無效：沒有達上述標準(即心功能改善低于1級、發生心血管病死亡或者因CHF惡化入院治療事件)[7]。總有效率 = (顯效例數+有效例數) /總例數×100%。

1.3.2 左心室重構指標：采用 Philips 公司CX50型彩色多普勒超聲診斷儀，檢測所有病人治療前后左心室重構指標變化情況，包括左室舒張末期容積(LVEDV)、左室收縮末期容積(LVESV)、LVEF、左室舒張末期內徑(LVEDD)及左室收縮末期內徑(LVESD)。

1.3.3 生化指標：治療前與治療6個月后，所有病人于清晨抽取空腹靜脈血5 mL，以3000 r/min離心10 min，分離血清，于-80℃冰箱保存，集中檢測。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清親環素 A(試劑盒購自上海康朗生物科技有限公司)、血清和肽素(試劑購自北京方程生物科技有限公司)、hs-CRP(試劑盒購自深圳子科生物科技有限公司水平)。

1.3.4 不良反應：觀察并記錄治療過程中2組病人發生的所有不良事件，例如心衰、房顫、心動過緩、眼內閃光、肝功能異常、過敏及室性期前收縮等。

2 結果

2.1 臨床療效 治療后，對照組和觀察組因CHF惡化入院或心血管病死亡事件發生率分別為29.3%(12例)及9.8%(4例)，差異有統計學意義(P<0.05)；2組治療總有效率分別為85.4%及65.9%，差異亦有統計學意義 (P<0.05)，見表2。

表2 2組病人療效比較(n,%，n=41)

2.2 2組病人左心室重構情況 治療前，觀察組與對照組病人 LVESV、LVEDV、LVESD、LVEDD、LVEF水平差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，2組病人 LVEDV、LVESV、LVEDD 和LVESD水平均較治療前顯著降低，且觀察組低于對照組水平(P<0.05)，2組LVEF 水平均較治療前顯著提高，且觀察組高于對照組(P<0.05)。見表 3。

表3 2組病人左心室重構情況

2.3 2組血清親環素A、和肽素及hs-CRP水平比較 治療前，2組病人親環素 A、和肽素及hs-CRP水平差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，2組病人親環素 A、和肽素及hs-CRP水平均顯著低于治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組病人血清親環素 A、和肽素及hs-CRP水平

2.4 不良反應情況 觀察組病人心衰發生率低于對照組(P<0.05)，2組不良事件的總發生率差異無統計學意義(P>0.05) 。見表5。

表5 2組病人不良事件的發生情況比較(n,%,n=41)

不良事件對照組觀察組心衰9(22.0)2(4.9)?心動過緩01(2.4)房顫02(4.9)室性期前收縮1(2.4)1(2.4)眼內閃光02(4.9)膽紅素升高1(2.4)0頭痛1(2.4)0總不良事件12(29.3)9(22.0)注: 與對照組比較,?P<0.05

3 討論

研究顯示，β受體阻滯劑可以降低CHF病人心率，從而降低死亡風險[8-9]。然而β受體阻滯劑的不耐受、負性肌力作用、呼吸道禁忌等嚴重影響其臨床應用。伊伐布雷定可選擇性抑制心臟起搏If電流，降低心率，特異性地僅對竇房結發揮作用，對房室、心房及心室傳導時間、心肌收縮性或心室復極化無明顯影響[10]。

本研究發現，治療后，觀察組因心血管病死亡或CHF惡化入院治療事件明顯低于對照組(9.8%比29.3%)，臨床療效明顯優于對照組(85.4%比65.9%)，治療后觀察組LVEDV、LVESV、LVEDD 和LVESD 水平顯著低于對照組及治療前(P<0.05)，LVEF水平顯著高于對照組及治療前(P<0.05)，說明伊伐布雷定聯合曲美他嗪效果優于曲美他嗪單獨使用，聯合用藥能夠更加顯著地改善病人左心室重構情況。

研究發現，和肽素水平可以評估CHF程度及預后[11]，CHF時和肽素也會提高[12]。本研究中觀察組和肽素水平較治療前顯著降低且低于對照組水平(P<0.05)，推測其可能通過抗利尿激素(AVP)發揮作用改善左心室重構情況[12]。

有研究發現，hs-CRP 水平隨CHF的嚴重程度增加而增加，可預測CHF預后[13]。hs-CRP能夠刺激血管內皮細胞，使其合成并釋放內皮素和白細胞介素(IL)-6，減少一氧化氮(NO)分泌，抑制血管生成，促進內皮細胞凋亡及心肌重構，參與CHF發生及發展[14]。親環素A既是炎癥分子又是趨化因子，誘導炎癥細胞分泌炎癥因子，加重CHF的程度[15]。機體發生氧化應激及血管受損時，親環素A水平上升，刺激血管平滑肌增生，進而促使內皮細胞黏附,加快炎性細胞的趨化,降低心肌細胞凋亡，參與心血管重構，導致CHF[16]。本研究中，治療后觀察組hs-CRP及親環素A水平低于治療前及對照組水平(P<0.05)。原因可能是，伊伐布雷定有利于維持機體氧自由基生成與清除的平衡，進而起到緩解炎癥反應、脂質過氧化的作用，通過機體各炎癥因子和細胞因子等之間的相互作用，起到調節hs-CRP和親環素A的作用[17]。

在不良反應方面，觀察組心衰發生率低于對照組(P<0.05)。伊伐布雷定僅降低病人心率，對房室、心房及心室傳導時間、心肌收縮性或心室復極化無明顯影響，減少病人因心血管病死亡或CHF惡化入院治療事件，上述結果與SHIFT研究結果一致[18]。

綜上所述，伊伐布雷定聯合曲美他嗪治療CHF能夠改善左心室重構情況，同時降低和肽素水平，降低炎癥相關因子hs-CRP及親環素A水平，減少心衰不良反應發生，減少病人因心血管病死亡或CHF惡化入院治療事件。