老年多發性骨髓瘤細胞遺傳學特征分析

多發性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一種克隆性漿細胞異常增殖的惡性疾病,在血液系統惡性腫瘤中排名第二,多發于老年病人,平均診斷年齡為65～70歲,目前仍無法治愈[1]。在我國,病人的中位發病年齡要稍低于西方國家,為57～59 歲[2]。MM病人預后異質性較大,因此誕生了以Durie-Salmon,ISS分期等臨床分期系統[3]。近年來對病人基因異質性的研究越來越多,遺傳學異常在MM治療及預后判斷中的地位不斷提高。為了更好地了解我國老年MM 病人的遺傳學特征,本文對2014年4月至2018年11月在我院初診住院的103例老年MM 病人和同期167例非老年MM 病人進行遺傳學分析,現報道如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 收集2014年4月至2018年11 月在我院住院的初診MM 病人270例為研究對象。按年齡將所有病例分成2 組: 老年組(≥65歲)103例,男70例,女33例,年齡65～86歲,中位年齡69歲; 非老年組(<65歲)167例,男84 例,女83 例,年齡34～64歲,中位年齡55歲。

1.2 診斷標準及疾病分期 MM的診斷標準參照MM國際工作組制定的診斷標準[3]。

1.3 遺傳學分析 收集MM病人骨髓,采用胞漿輕鏈免疫熒光結合FISH (cIg-FISH)技術進行分析,陽性定義:1q21擴增≥20%,17p缺失≥20%,IgH重排,t(4;14),t(14;16)的≥10%。所有病人均進行了1q21擴增,17p缺失,IgH重排檢測；254例病人行t(4;14),t(14;16)檢查。

1.4 統計學方法 統計學分析采用SPSS 13. 0 統計學軟件。組間計數資料比較采用卡方檢驗,P<0. 05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 老年MM病人基本遺傳學特點 本研究結果顯示，1q21擴增陽性率為59.2%,是老年病人中最常見的遺傳學異常。此外17p缺失陽性率為13.6%,IGH重排陽性率34.0%,其中t(4;14)和t(14;16)陽性率分別為20.0%和1.0%。在上述核型異常中≥2個遺傳學異常比例為31.1%,同時具有3個遺傳學異常比例為1.0%。見表1。

2.2 老年組和非老年組MM病人細胞遺傳學異常比較 非老年組MM病人1q21擴增檢測、17p缺失和IGH重排檢測陽性率分別為54.5%、12.6%和47.3%。同時我們進一步比較了老年MM病人和非老年MM病人的上述核型異常,結果顯示1q21擴增是老年組和非老年組病人中最常見的遺傳學異常。17p缺失陽性2組間差異無統計學意義。老年病人的IGH重排陽性顯著低于非老年病人(P=0.03),但是進一步分析這2組病人中高危核型t(4;14)和t(14;16)的陽性率并無明顯統計學差異。同時我們進一步比較了老年組病人和非老年組病人的≥2個遺傳學異常和3個遺傳學異常,兩組間差異亦無統計學意義。見表1。

表1 老年組和非老年組病人遺傳學異常

3 討論

美國癌癥協會估計2012 年美國新發MM 病人達21700例,死亡MM 病人約10710例[4]。男性平均發病年齡為62 歲(75%≥70歲),女性平均發病年齡為61歲(79%≥70歲)。本文統計的270例MM 病人中,平均年齡62歲,男性病人154例, 63.0%(97/154)≥60 歲,45.5%(70/154)≥65歲,18.8%(29/154)≥70 歲。女性病人116例,平均年齡60歲,53.4%≥60歲(62/116),28.4%(33/116)≥65歲,12.9%(15/116)≥70歲。從以上數據可以看出,在我院初診住院的MM病人平均年齡與美國相似,但老年病人的構成比不盡相同,≥70歲的病人不足1/5。因此,本文以65歲為界將病人分為老年組和非老年組。

MM病人異質性顯著,其臨床表現、療效、生存期具有很大差異,其中細胞遺傳學異常對預后及療效具有重要意義,如17p-,t(4;14)[5-6]。預后不良因素中，1q21擴增是否高危仍有爭議,有報道認為1q21的擴增并不是影響生存期的獨立危險因素,也有研究認為1q21擴增可以顯著縮短病人無進展生存期(PFS)及生存時間(OS)[7-8]。國內外文獻報道17p缺失陽性率為7%～14%,1q21擴增陽性率為40%～49%,IGH重排率為40%～58%[9-11]。在本研究中,17p缺失陽性率為13.0%,1q21擴增陽性率為56.3%,IGH重排陽性率為42.2%,1q21的比例略高于文獻報道。本文通過對比老年MM病人和同期非老年MM病人的上述遺傳學異常,發現1q21是老年組和非老年組病人最常見的遺傳學異常。并且IGH重排在非老年組病人中陽性率顯著高于老年組病人(P=0.03)。研究發現>1個不良遺傳學改變預示著更差的預后,在MRC Myelom Ⅸ研究中被定義為超高危,約占15%。特別是ISS Ⅲ期合并雙等位基因的17p缺失或者超過2個額外拷貝數的1q21擴增被定義為雙打擊[12]。研究認為在IGH重排,17p缺失和1q21擴增的病人中,同時擁有≥2個遺傳學異常的病人超過20%,若果同時擁有這3種異常,中位生存期只有9.1個月[10]。梅奧最新的mSMART3.0中則認為>2個高危遺傳學異常則為雙打擊,≥3個高位遺傳學異常為三打擊。盡管上述高危的定義有所不同,但多個遺傳學異常似乎提示著預后更差。因此我們進一步研究了同時發生多個遺傳學異常在2組病人中的發生率,結果發現同時擁有2個以上遺傳學異常在非老年組病人中似乎更為常見,占40.1%,但與老年組比較差異沒有統計學意義(P=0.13),但隨著后續樣本量的擴大,可能差異會有統計學意義。而同時擁有3種遺傳學異常,在2組病人中都非常罕見(1.0% 和2.4%),這些病人的生存期可能非常差,因此這些病人可能需要更為積極的治療。

IGH的重排通常認為是MM發生的第1次打擊。IGH的重排形式多樣,目前認為t(14;16),t(4;14)是MM的高危因素。研究統計t(4;14)陽性率約為15%,t(14;16)陽性率為4%[11]。而在本研究同意行t(4;14)及t(14;16)的254例MM病人中,t(4;14)陽性率約為20.1%,t(14;16)陽性率為2.4%。在IGH的重排形式中,相對于t(14;16),t(4;14)異常在2組中均更為常見。值得一提的是,盡管IGH重排在2組中陽性率有差異,但t(14;16), t(4;14)的陽性率差別并無統計學意義。隨著MM的治療越來越個體化,對各種遺傳學異常可制定各種針對性藥物選擇。如硼替佐米加自體干細胞移植能顯著提高對伴有17p缺失的病人預后[13]。使用Dovitinib(一種受體酪氨酸激酶抑制劑)可以克服t(4;14)帶來的不良預后[14]。因此了解不同人群特點的遺傳學異常對指導病人用藥及預后具有重要意義。

綜上所述,1q21擴增是老年MM 病人最多見的核型異常,對于t(4;14)、t(14;16)和17p缺失等高危核型異常與非老年組基本一致,因此,老年MM病人較非老年病人并沒有顯示更高危的細胞遺傳學特征。