香丹注射液溶血性實驗及藥物安全性檢測

裘穎兒 何忠平 朱樓英

（金華市食品藥品檢驗檢測研究院 浙江 金華 321000）

香丹注射液是中藥丹參及降香的提取物，在心內科患者中使用頻率較高，臨床上用于擴張冠狀動脈，增加冠脈流量，對心絞痛及心肌梗死具有良好的應用價值，對肝炎及腎病也有一定效果[1]。因其含有皂苷等溶血成分，推測其可能具有潛在的溶血作用，我們通過進行香丹注射液溶血性實驗及藥物毒性實驗，擬探討其對溶血的影響及安全性，對臨床應用提供數據支持，現報告如下：

1.試驗材料

1.1 藥物

香丹注射液，國藥準字：Z14021644，規格：10ml/支，XX公司生產。

1.2 試驗動物

新西蘭家兔，由杭州余杭科聯兔業專業合作社提供，許可證號：SCXK(浙)2017-0004。

ICR小鼠，由金華市實驗動物中心提供，許可證號：SCXK(浙)2016-0001。

2.實驗方法與結果

2.1 溶血性實驗

2.1.1 方法 動物選擇健康新西蘭家兔1只，雄性，重1.9kg。選擇家兔右側頸總動脈，剃毛暴露穿刺點，常規消毒皮膚，無菌操作下用5mL注射器取動脈血共15mL置于錐形瓶中，震蕩15min并去除纖維蛋白原，用0.9%氯化鈉洗滌紅細胞，離心，傾去上清液，沉淀的紅細胞繼續用氯化鈉注射液洗滌，確保上層清澈無紅細胞，取下層沉淀紅細胞，用0.9%氯化鈉稀釋成2%的紅細胞混懸液。取玻璃試管6支并編號，1號為空白對照，2-6號按香丹注射液濃度進行配比制備（見表1）。將制備好的6支試管充分混勻，置于37℃恒溫培養箱中，3h后取出試管，涂片后在顯微鏡下進行觀察，若鏡下紅細胞出現破裂或者邊緣變形為溶血性實驗陽性（+），若鏡下紅細胞邊緣整齊、形態規則為溶血性實驗陰性（－）。

2.1.2 結果 香丹注射液各濃度下均未出現溶血性反應，見表1。

表1 不同香丹注射液濃度溶血性實驗配比及結果

2.2 毒性反應

2.2.1 方法 動物選擇健康ICR小鼠20只，均為雄性，重17～-21g，平均體重（19.02±2.11）g。將20只小鼠按香丹注射液不同給藥劑量（見表2）隨機分為4組，每組5只。采用靜脈給藥方式，每只小鼠均連續給藥3天。每天記錄藥物毒性反應（主要觀察毛色澤、進食情況、活動情況及抓鼻搔扒反應等）。

2.2.2 結果 香丹注射液1000mg/kg為安全劑量，所有小鼠在不同時段均表現正常，未出現明顯不良反應。但采用1500mg/kg劑量時，在48h即可表現出毒性反應，當劑量達到2500mg/kg時，所有小鼠在72h內全部死亡。見表2。

表2 不同香丹注射液給藥劑量毒性反應觀察

3.討論

香丹注射液中的丹參具有祛瘀止痛、清心除煩、通經活絡等功效，而降香性溫，具有消瘀散結、止血消痛等功效，研究表明，香丹注射液可明顯擴張冠狀動脈，進而改善心肌供血，適用于各種因冠狀動脈痙攣狹窄或閉塞引起的心絞痛及心肌梗死，目前已得到大范圍應用[2]。但臨床使用中會發現皮疹、寒戰、瘙癢、過敏等全身癥狀，部分患者會出現胸悶、心慌、頭痛等不良反應[3]。

關于香丹注射液的溶血現象，目前報道存在爭議。受物理、化學及生物因素影響，香丹注射液注入血管后可能發生溶血，可能是香丹注射液誘發機體免疫反應，進而發生免疫相關性溶血。還有研究顯示，不同溶血性檢測方法結果尚不一致，分光光度法準確性較高。本次研究顯示，香丹注射液各濃度顯微鏡下均未出現溶血性反應，與文獻報道相符[4]。

香丹注射液的不良反應及毒性原因尚不明確，根據目前研究可歸納為三點：①香丹注射液中含丹參酮及酸性結晶，這類物質可結合血漿蛋白，繼而誘發機體產生變態反應；②鞣質是香丹注射液中的一種芳香酸類多羥基物質，能夠作為半抗原結合體內氨基產生聚合物，是誘導機體過敏反應的重要物質；③香丹注射液中含溶解丹參的水溶性溶劑，這些植物蛋白組成的溶劑雜質可介導機體出現急性毒性反應。有報道顯示，臨床上香丹注射液不良反應發生主要跟超量使用有關，為追求效果，部分藥物劑量可達到說明書劑量4倍以上[5]。本研究結果顯示，小鼠使用1000mg/kg藥物為安全劑量，但采用1500mg/kg劑量時開始出現毒性反應，當劑量達到2500mg/kg時，小鼠全部死亡。因此，臨床使用香丹注射液應嚴格藥物使用適應癥，嚴格藥物使用劑量，不可為提高效果擅自加大用量，避免發生急性毒性反應。