“最佳證據”推動人性化醫療

黃新余 王益威

在各種治療手段逐漸完善的今天，人性化醫療已經成為了臨床治療的重要方向，這也是各個臨床科室都面臨的問題。人性化醫療涵蓋了多個方面，其中最基礎的一點就是要求在臨床治療中，根據患者的病情及意愿對其進行個體化治療。循證醫學自產生以來，一直是指導臨床決策的最重要的方法。目前臨床指南的制定與藥物療效評價都是依據臨床研究即隨機對照試驗(random control trial，RCT)所得的證據。一直以來，RCT也是臨床評價新藥及治療方法的臨床療效的“金標準”，而近年來，隨著各種數據庫的完善，通過分析來自于真實臨床實踐的真實世界數據(real-world evidence)所得的證據越來越受到研究人員的重視。由此，逐漸有很多人開始質疑循證醫學，甚至提出循證醫學能否有助于實現人性化醫療的問題。

1 循證醫學的產生與臨床指南“金標準”——RCT

1.1 循證醫學定義及特點

循證醫學的產生是為了幫助臨床醫生做決策，與傳統醫學大為不同，“循證醫學不重視直覺，不借助于臨床經驗”，這是以Gordon Guyatt為首的循證醫學工作組于1992年在JAMA雜志上發表的宣言文章中提出的循證醫學，這篇文章也標志著循證醫學的誕生[1]。Sackett等[2]在1996年正式提出循證醫學的定義，即“醫生嚴謹、清晰、明智地運用當前最佳證據來為患者進行醫療決策”。在之后對循證醫學的評價中，他又完善了該定義：循證醫學就是將最好的研究證據與臨床技能及患者的價值觀三者整合起來進行治療決策[3]。

與傳統醫學相比，循證醫學有著嚴格的要求，若想利用循證醫學獲得完美、正確、有效的治療方案，醫生技能、患者需要和最佳證據是三個必不可少的要素[4]。在這三者中，循證醫學十分強調臨床證據的重要性，不僅僅是對證據的數量有一定的要求，同時對證據的質量也有極為嚴格的要求[5]，這就是循證醫學定義中的“最好的研究證據”，這是循證醫學的基礎。

1.2 RCT

RCT是循證醫學中最常用也是最重要的一種研究方法。RCT遵循了隨機、對照和重復的三大原則，利用統計學知識，通過設定研究計劃和管理措施，消除主觀影響，進而對某種臨床干預進行評價。RCT有嚴格的納入和排除標準，對研究對象的選擇很嚴格。同時，RCT采用隨機分組和對照的方式消除了很多偏倚?；诳茖W設計方法的RCT研究是臨床干預效果評價的金標準。

2 逐步興起的真實世界證據

2.1 什么是真實世界證據

真實世界證據一開始被定義為: “從隨機對照試驗以外的其他來源獲取的關于用藥方式、藥物潛在獲益或者安全性方面的數據”[6]。其實質是將真實世界研究(real-world research,RWR)所獲的真實世界數據(real-world data,RWD)分析處理所獲得的證據，簡而言之就是在現實的臨床治療環境中，搜集多種來源的臨床數據最終分析整合而得出的證據。真實世界證據源于真實的臨床實踐，Sherman等[7]在文章中明確了真實世界證據的具體來源“包括了電子健康檔案、醫療賬單、藥品與疾病記錄單”。

2.2 真實世界證據的特點

各種臨床數據庫的完善給RWD的獲取帶來了極大的便利，這增加覆蓋的人群范圍；植根于臨床實踐，決定了真實世界證據研究對象的代表性強；不用通過臨床試驗就能獲得數據，決定了其研究成本低，耗時少，這些都是真實世界證據的特點。由于真實世界證據來源于臨床試驗之外的數據優化分析，因此真實世界證據常被誤認為是未經過隨機化及干預的數據匯聚而成的。實際上，仍然可以通過在RWR中進行隨機化設計與試驗干預來獲得多種數據最終形成真實世界證據，美國食品和藥品監督管理局也發文明確表示：真實世界證據與其他證據的根本區別在于數據獲取的環境不同，并不取決于是否采用了隨機化與干預試驗[8]。

3 如何評價目前的證據

3.1 臨床實踐的證據分級

在臨床實踐中，指南是醫生做出合理醫療決策最重要的參考標準，而目前指南的制定都是通過證據分級標準和推薦意見評估證據的質量最終得出的。1979年, 加拿大定期體檢特別工作組 (Canadian Task Force on Preventive Health Care,CTFPHC) 首次對醫學領域的研究證據進行質量分級[9]。隨后，證據分級和質量評估在醫學領域快速發展起來，世界上不同的機構和組織都形成了多個證據分級標準，目前大多數指南制定手冊推薦采用推薦、評估、發展和評分等級(The grading of recommendations,assessment,development and evaluation,GRADE)或根據GRADE改編的標準[10-12]。在這些證據分級中，高質量的RCT和多個RCT高質量的Meta分析處在最高的證據等級，其證據也強推薦用于臨床決策。

3.2 RCT所得證據與真實世界證據比較

近年來，隨著RWR的興起，很多研究者對RCT產生了質疑，實際上，因為這兩者在研究方法上不全相同，因此形成的證據也各有優劣。RCT作為試驗性研究，周期較短，由于有嚴格的納入標準、完全隨機化分組記憶以及盲法的運用，因此，RCT研究得出的證據與所研究的問題相關性更強，偏倚更少，證據也更完整準確。然而RCT研究嚴格的納入標準與干預措施與真實臨床環境有很大差異，其結果的臨床實用性需要進一步驗證[13]。RWR在大多數情況下是觀察性研究，其周期較長，因為來自真實的臨床環境，通常也不用實行干預措施，所以數據更易收集，所得證據的臨床實踐性更強，更適用于多個人群，外推性更好。但RWD的收集常常是不完整的，這些數據的準確性也難以驗證[14]，在研究某個特定問題的時候，所得數據的相關性可能不足，這對問題的研究也會造成一部分影響。見表1。

表1RCT所得證據與真實世界證據比較

比較項目RCT所得證據真實世界證據數據完整性、準確性高低與研究問題的相關性高可能不足偏倚較低較高研究對象異質性低高,可能掩蓋治療效果標準化程度高未經標準化外推性適用于特定人群,外推性差可建立多個人群的模型,外推性好臨床實踐的意義仍需進一步明確臨床實踐性強

4 目前的證據難以實現個體化醫療

不能根據患者的整體情況進行個體化治療的臨床治療只是簡單的對癥治療，這樣的治療或許可以解除患者一時的痛苦，但這不是現代醫療提倡的生物心理社會醫療模式，也遠遠達不到人性化醫療的程度。脫離了個體化，人性化醫療便是無源之水,無本之木。人性化醫療的實現很大程度上取決于個體化治療，因此，一切都要從個體化醫療做起。但在實踐中若僅僅依據目前常用的臨床研究方法所得的證據很難達到個體化治療的標準。

4.1 循證醫學的證據存在嚴重的個體化不足

循證醫學強調以最佳證據結合患者意愿與臨床技能，最佳證據也是循證醫學的核心部分，時至今日，RCT研究得到的證據依然處在證據等級中最高的地位，臨床指南的制定與治療方法有效性的評價也視RCT為金標準，但RCT研究所獲得的證據是在特定時期針對特定人群進行臨床研究得到的結果，存在一定的局限性，在非真實臨床環境下進行的研究應用于臨床始終是有偏差的。RCT研究雖然源于科學的設計，但也正是其嚴格的納入和排除標準限制了其臨床實踐的意義[13]。在RCT研究中，年齡較高或較低的患者、患有合并癥及并發癥的患者常常會在一開始或研究過程中被排除在外，但這樣的患者在臨床不是少數，而個體化治療的目標正是要針對這些特殊的病情做出相應的臨床治療。將這些患者排除在外進行研究，即便得到了明確的結論，也還是脫離了真實的臨床環境。簡而言之，RCT的研究只包含了部分人群，將這樣的證據推廣到整個人群中是不準確的[15]。臨床患者的病情被生理、心理、社會等多個因素共同影響，存在著很大的變異，通過統計學的方法用部分來推測整體，或許可以用于臨床的初步治療但要達到個體化治療是遠遠不夠的。同時，RCT形成的證據也是在一定的檢驗水平下得出結論，這樣的結論應用于同一批研究患者時也只是大部分有效，例如，在慢性乙型肝炎長期抗病毒治療用藥的一項RCT研究中，651例患者接受了拉米夫定或安慰劑治療，最終結果顯示7.8%拉米夫定和17.7%安慰劑治療患者發生了肝病的進展[16]。盡管這項RCT為“長期服用抗病毒藥對肝病進展有延緩作用”提供了循證醫學證據，但在研究結果中，拉米夫定仍對7.8%的患者沒有起效。很多藥物的臨床試驗都是如此[17]。在如此嚴格限制的特定人群中尚不能保證RCT證據的有效性，更何況要將其應用于臨床中不同的個體。

在相同問題的研究中，RCT的結果常常與RWR的結果有很大差異，例如，在胰腺癌根治術中淋巴結擴大清掃的意義這一研究中，多個RCT的研究結果顯示淋巴結擴大清除給患者帶來生存獲益是有限的，因此建議手術治療中要控制對淋巴結的清掃[18-22]。但在RWR中，淋巴結擴大清除對胰腺癌患者預后的意義獲得了肯定[23]。這是因為在這些RCT研究中大多只包含了Ⅰ期～Ⅱ期的胰腺癌患者，這類患者在標準淋巴結切除術范圍內大都能達到R0切除，因此擴大清掃的意義并不大，而RWR中涵蓋了一部分較晚期的患者，這樣的擴大切除術的臨床意義就體現出來了。對這些胰腺癌患者治療時如果完全依據RCT的結論，在根治術中只對患者進行標準淋巴結切除術，一部分手術患者便失去了更大的生存獲益。這樣的結果不僅沒有達到個體化治療，也減少了部分患者的生存獲益，這是臨床決策上的重大失誤，在這個方面，來自真實世界的證據就能為更多臨床決策提供合理的建議。

循證醫學用科學的方法來研究醫學問題，但科學的結果并不等同于醫學[15]，臨床環境并不像實驗室那樣單純，患者病情是被多種因素影響的，因此臨床決策往往是綜合考慮后的決定?！坝每茖W的方法對臨床治療方法進行研究是有助于醫療發展的，但不能完全依靠科學的數據來進行診療，不能用科學的研究思路簡單地制定臨床策略，這樣會誤解醫學。”[15]目前就出現了這樣的問題，循證醫學這一概念的提出本應該有利于臨床的，但現在出現了過分依賴指南、RCT研究結果的現象。將循證醫學的證據不加思考地用在臨床治療中，只是泛泛地解決了一些基礎問題，并不能真正解除每一個患者各自的痛苦。

4.2 實現個體化的信息來源于真實世界

在胰腺癌患者淋巴結清除的問題中，真實世界證據可以對不同患者的臨床治療提供更好的建議，這是因為反映患者病情的個體信息都來自于真實世界。在臨床上，病史、體格檢查、實驗室檢查以及影像學檢查都表現了每個患者不同于他人的個體化信息，同樣的腹部CT平掃檢查可以看出患者腹腔臟器的變異，提示患者病情的不同程度；同樣的生化檢查可以看出不同患者肝腎功能的差異，提示病情的轉歸和預后。針對這些差異，臨床醫生在決定治療方案時采用不同的措施，這些真實世界的信息提供了臨床醫生對患者個體化治療的重要證據。宏觀的檢查就能體現出差異，更加細致的檢測更有助于個體化的實現。如今的精準醫學通過基因檢測從分子水平就能對患者進行個體化的檢查和治療[24]，基因檢測的結果是真實世界中產生的證據，不僅效率高，更達到了個體治療的要求。但這些僅僅是生理上的個體化，要達到完整的個體化依然有很大距離。由于來自不同的家庭，身處不同的社會環境，每個患者的起病進展轉歸是在不同的基礎上發生的。個體化醫療就要從患者生理、心理、家庭、社會等多個維度出發，脫離了這些真實環境，個體化醫療自然無從下手[25]。

那么真實世界證據就能完全反映患者真實的情況從而達到個體化醫療嗎？答案并非肯定。真實世界證據盡管來自于真實的臨床環境，但RWD是在常規操作環境中捕獲患者的結果，數據的完整性和準確性較低[14]，這樣的證據也只能反映一部分真實的情況，并不能完全做到具體真實，要達到個體化也還有一段距離。

5 人性化醫療的漫長之路

人性化醫療，它需要醫學科學與醫學人文相互結合[26]，二者缺一不可。臨床醫生和醫學研究人員在個體化治療的方向上已經做出了很多努力，但人性化醫療是一條沒有盡頭的道路。

5.1 完善臨床研究方法，努力得到“最佳證據”

從醫學與科學的角度來說，應該繼續進行臨床研究，完善臨床研究的方法，這是最基礎的部分。目前的RCT研究除了個體化不足的問題，在隨機化方面依然不完善，同時RCT的進行過程可能存在倫理問題。RWR從真實臨床環境中獲取大量數據，其研究結果形成的證據臨床實踐性強，但對這些研究往往是回顧性的。實效性隨機對照試驗(pragmatic randomized controlled trial，pRCT)是RWR的一種重要的設計類型，它結合了RWR與RCT研究的特點，可以為循證臨床實踐和醫療決策提供直接依據[27]。此類高質量的臨床研究應該作為未來臨床研究的重要方向。

5.2 臨床經驗是解決臨床問題的重要部分

在還沒有明確的最佳證據的情況下，臨床醫生的經驗是非常重要的。盡管明確的證據科學性更強，但這些證據往往是片面的，單純依靠證據不足以進行診療，肺癌患者初期并沒有明顯的臨床表現，在影像學、實驗室檢查中只存在微小的變化，有經驗的醫生就能結合經驗做出早期診治。雖然不同于RCT或RWR有科學的方法，但臨床醫生的經驗也是在臨床治療中長期實踐、綜合、改進最終得到的結論。在臨床工作中，實用的經驗往往比剛剛得出的研究結論更有效果。

5.3 醫患溝通更好地實現個體化、人性化醫療

最佳的證據引導最合理的臨床決策終究只能解除患者軀體上的病痛，良好的溝通則是全面解決患者問題的重要途經，這也是最能體現醫學人文的方面。醫患溝通的意義不只在于消除患者的不理解，獲得患者的配合，良好的溝通能讓醫生更好、更及時地了解患者的情況，針對病情的變化及時改變治療方案，更好地實現個體化，向人性化醫療更邁進一步。