低劑量阿司匹林聯合調經促孕丸對多囊卵巢綜合征患者卵泡周圍血流信號及妊娠結局的影響

趙 越 程姣姣

首都醫科大學附屬北京婦產醫院婦科內分泌科，北京 100026

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）在我國育齡婦女中發生率為6%～10%[1]，在排卵功能障礙性不孕癥婦女中PCOS 發病率高達50%～70%[2]。因此，針對性選擇促排卵藥物并合理應用成為關鍵治療手段。既往文獻[3]報道以來曲唑（Letrozole，LTZ）為輔助生殖臨床促排卵治療的一線藥物排卵率高但妊娠率低。中西醫結合治療PCOS 有其獨特的臨床療效[4]。同時，研究[5]顯示檢測卵泡周圍血流能有效預測促排卵治療結果。本研究設計采用LTZ 不同方案比較PCOS 患者促排卵子宮內膜厚度、卵泡周圍血流搏動指數（pulsatility index，PI）、阻力指數（resistance index，RI）、收縮期最大流速（peak systolic velocity，PSV）、舒張末期血流速度（end diastolic velocity，EDV）、周期妊娠率等，探討低劑量阿司匹林聯合調經促孕丸輔助應用于治療PCOS 患者促排卵的臨床價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2018 年9～12 月就治于首都醫科大學附屬北京婦產醫院（以下簡稱“我院”）的78 例促排卵指導同房的PCOS 不孕患者為研究對象，按照入院編號奇偶性方法隨機分成試驗組38 例和對照組40 例。依據2003 年歐洲人類生殖和胚胎與美國生殖醫學學會的（ESHRE/ASRM）鹿特丹專家會議作為PCOS 診斷標準[6]。本研究經我院醫學倫理委員會批準，所有符合入選標準的研究者均自愿參加并簽定知情同意書。

1.2 納入及排除標準

納入標準：年齡22～30 歲；婚后未有避孕措施，規律性生活2～5 年未孕；子宮輸卵管碘油造影或腹腔鏡檢查術排除輸卵管因素性不孕，同時男方精液檢查基本正?？砂凑罩笇б庖姶倥怕淹?；近3 個月內均未使用短效避孕藥等激素類和糖脂代謝類藥物。

排除標準：超聲檢查提示子宮肌瘤位置壓迫內膜；月經期卵巢內有液性暗區（直徑≥1 cm）；男女性傳播疾病、泌尿生殖系統疾病。

1.3 治療方案

試驗組：月經來潮第5 天口服LTZ 5 mg/d，5 d+調經促孕丸（陜西君碧莎制藥有限公司，批號：X358619），2 次/d，5 g/次，直至排卵當日給予阿司匹林腸溶片（拜耳，德國）100 mg/d，排卵當日停藥。

對照組：月經來潮第5 天口服LTZ 5 mg/d，連續用藥5 d。對照組促排卵失敗患者下一周期采用試驗組方案干預治療。

月經第10 天經陰道B 超（transvaginal ultrasound，TVS）隔日監測雙側卵巢卵泡大小、子宮內膜形態及厚度。卵泡直徑至少1 個≥14 mm 時連續監測，當優勢卵泡直徑（follicle diameter，FD）≥18 mm 或2 個以上FD ≥16 mm 時肌肉注射絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，HCG，麗珠集團麗珠制藥廠，批號：161210）10 000 U 誘發排卵，測量優勢卵泡周圍血流動力學頻譜，HCG 日注射24～36 h 后指導患者同房，TVS 證實是否排卵，排卵后均給予地屈孕酮（達芙通，雅培，荷蘭）20 mg/d 黃體支持共14 d。14 d后測血β-hCG，陽性判定生化妊娠，排卵后4 周TVS見宮腔內孕囊及原始心管搏動確定臨床妊娠。為了降低測量誤差和日內誤差，所有受試者卵泡監測均由同一研究人員上午時段完成。

1.4 統計學方法

采用SPSS 25.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗或非參數檢驗方法；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較

78 例患者共接受107 個周期的治療。總治療周期為1～2 個，兩組患者年齡、月經初潮年齡、體重指數、腰臀比、不孕年限差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（）

表1 兩組患者一般資料比較（）

2.2 兩組周期促排卵和妊娠結局比較

試驗組周期排卵率和周期妊娠率均高于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05），見表2。對照組未妊娠者重新采用試驗組治療方案共29 個周期，其中周期排卵率為93.10%，周期妊娠率為77.50%。對照組更換治療方案后患者周期排卵率、臨床周期妊娠率均明顯高于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05），見表3。各組均無雙胎妊娠及OHSS 患者發生。

2.3 兩組卵泡周圍血流的超聲多普勒超聲表現

試驗組優勢卵泡周圍血管形成多，探查較易，血管灌注充盈完整，彩色血流信號強且明亮。對照組卵泡周圍血流探查較困難，血流信號稀少，血流束纖細且頻譜連續性差。見圖1。

2.4 兩組卵泡周圍動脈血流動力學指標比較

試驗組PI、RI、EDV 值明顯小于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05），見表4。對照組未妊娠患者于下一周期采用試驗組治療方案患者29 例，共29 個周期。同一患者更換治療方案前后HCG 日PI、RI、EDV比較，差異有統計學意義（P <0.05），見表5。

表2 兩組患者周期促排卵和妊娠結局比較

表3 對照組更換治療方案前后臨床結局比較

圖1 兩組卵泡周圍血流分布情況

表4 兩組注射HCG 日卵泡周圍動脈相關血流參數比較（）

表4 兩組注射HCG 日卵泡周圍動脈相關血流參數比較（）

注：與對照組比較，*P <0.05，HCG：人絨毛膜促性腺激素；PI：搏動指數；RI：阻力指數；PSV：收縮期最大流速；EDV：舒張末期血流速度

3 討論

PCOS 患者妊娠成功的關鍵就是要有成熟高質量的卵子[8]。本課題組在前期研究中將卵泡血流與妊娠結局進行了比較，發現在妊娠組卵泡血流速度顯著升高，RI 指數顯著降低。RI 是頻譜分析的重要指標，間接反映了局部組織血供情況，其值越低，表示血供越豐富。因此卵泡血流參數評價是預測妊娠結局的有效指標[9]。Palomba 等[10]在評價不孕患者控制性超促排卵周期卵泡發育成熟研究中表明，當RI2.02 時患者受精率、卵裂率、MⅡ卵細胞數及周期妊娠率均顯著增高。充分證實了注射HCG 日結合TVS 檢測優勢卵泡周圍血流RI、S/D（PSV、EDV）等血流動力學參數可綜合評價卵子質量、成熟度及妊娠結局。經陰道彩色多普勒超聲血流顯像能夠滿意地顯示女性盆腔血流，方法簡便、快捷、無痛苦，可以代替測量卵泡大小判斷卵泡成熟的傳統方法[11]。血流動力學指數PI、RI、PSV、EDV 均可直接讀取。研究[12-13]發現排卵期有功能一側的卵巢動脈PI 也最低，PI 值變化與卵泡大小、排卵期雌二醇水平峰值呈負相關。RI 和PI 值越低，說明有越多的血流供應優勢卵泡，提出將卵泡周圍血流參數作為評價PCOS 助孕促排卵治療預測妊娠結局的有效指標。

PCOS 患者不僅存在排卵障礙，而且應用促排卵藥物可使子宮內膜中MMP 基因表達含量下降，引起子宮內膜容受性下降，因此充分重視內膜的發育才能有效降低流產率。低劑量阿司匹林（50～100 mg）在可增加子宮和卵巢的血流，促進子宮內膜發育，改善子宮內膜的容受狀態[14]。中醫認為，腎虛是排卵障礙基本病機，調經促孕丸通過壯陽滋肝補腎，養血調經，促進卵泡發育，利于成熟卵泡按時排出、及時受孕[15-16]。

表5 對照組更換治療方案前后卵泡周圍動脈血流參數比較（）

表5 對照組更換治療方案前后卵泡周圍動脈血流參數比較（）

注：與更換方案前比較，*P <0.05。PI：搏動指數；RI：阻力指數；PSV：收縮期最大流速；EDV：舒張末期血流速度

本研究采用低劑量阿司匹林聯合調經促孕丸治療PCOS 引起的排卵障礙性不孕，與單獨應用西藥促排卵比較，中、西藥聯合優勢互補，同時聯合調經促孕丸使其具有良好的調節女性內分泌水平的功能，無毒副作用、無依賴性，可改善生殖系統的微循環，從而促進卵泡發育成熟和順利排卵，改善黃體功能，最終提高妊娠率。低劑量阿司匹林聯合中西藥治療排卵障礙性PCOS 不孕患者優勢明顯，安全可靠，高于常規西藥治療。

兩組促排卵治療更傾向于單卵泡發育，這與多數相關研究報道相一致[17]，均無雙胎妊娠及OHSS 出現，但兩組臨床妊娠率均高于以往文獻報道[18-20]，今后需要進一步擴大樣本量、擴充臨床資料進一步分析證實。