黃連溫膽湯加味治療卒中后抑郁癥的效果及對腦神經代謝物表達水平的影響

王雅娟 劉玉潔 段紅莉 張 娟

河北省唐山市中醫醫院腦病科，河北唐山 063000

卒中后抑郁癥（PSD）是卒中后常見并發癥，如診治不及時，會使得這類患者的復發率、致殘率、病死率居高不下[1]。目前西醫在PSD 的臨床治療主要以藥物為主，其目的在于迅速緩解抑郁癥狀、改善生活質量及防止復發。黃連溫膽湯是由唐·孫思邈《千金要方》中的經方-溫膽湯化裁而來，有理氣化痰、清熱燥濕之效，適用于痰熱內擾型PSD 等卒中后精神障礙[2]。本研究通過觀察黃連溫膽湯加味輔助治療PSD 的臨床效果，以期指導PSD 的臨床用藥。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年6 月～2018 年12 月唐山市中醫醫院（以下簡稱“我院”）收治的96 例PSD 患者，本研究經我院醫學倫理委員會同意。其中男57 例，女39 例；年齡47～75 歲，平均（59.5±6.4）歲；卒中類型：腦梗死71 例，腦出血25 例；梗死部位：左半腦67 例，右半腦29 例；PSD 病程1～15 個月，平均（7.3±2.2）個月。采用隨機數字表法將其分成觀察組和對照組，每組48 例。其中觀察組：男27 例，女21 例；年齡47～74 歲，平 均（59.2±6.2）歲；卒中類型包括腦梗死36 例，腦出血12 例；梗死部位包括左半腦35 例，右半腦13 例；PSD 病程1～14 個月，平均（7.0±2.1）個月。對照組：男30 例，女18 例；年齡47～75 歲，平均（59.9±6.5）歲；卒中類型包括腦梗死36 例，腦出血12 例；梗死部位包括左半腦32 例，右半腦16 例；PSD 病程1～15 個月，平均（7.5±2.3）個月。兩組基線資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。

1.1.1 西醫診斷標準 PSD 的西醫診斷標準滿足《卒中后抑郁臨床實踐的中國專家共識》[3]中制訂的有關內容。

1.1.2 中醫辨證標準 參照文獻[4]制訂PSD 痰熱內擾證的中醫辨證標準，即主證：精神抑郁、胸悶脅脹、口苦心煩、急躁易怒。兼癥：嘔惡吐痰、頭痛、言語雜亂、失眠多夢、驚悸不安。舌脈象：舌質紅、苔黃膩、脈弦滑。具備主證+兼癥兩項，參考舌脈象，即可辨證。

1.1.3 納入標準 ①符合PSD 中醫辨證標準和西醫診斷標準；②年齡18～75 歲；③單發性卒中，病情穩定，神志清醒，吞咽及語言功能正常；④患者及其家屬簽訂知情同意書；⑦17 項漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分≥7 分。

1.1.4 排除標準 ①合并活動性顱內出血或有癲癇癥病史者；②依從性較差或無法完成量表調查者；③確診為難治性抑郁、抑郁癥狀遷延難治或復發性抑郁者；④肝腎功能不全；⑤入組前近3 個月內有鎮靜催眠類、抗抑郁類藥物或中醫中藥等相關治療史；⑥有藥物過敏史者；⑦伴有精神病性癥狀；⑧合并嚴重慢性病者；⑨伴有自殺風險者；⑩有腦部手術史；?過敏體質者。

1.2 治療方法

每位患者均給予相同的非藥物治療，包括康復訓練、健康教育、心理支持等。對照組：口服鹽酸舍曲林片（輝瑞制藥，規格50 mg/片，產品批號：170305）治療，1 片/次，1 次/d，晚間頓服。觀察組：在對照組基礎上聯合黃連溫膽湯加味治療，具體包括①基礎方：黃連、甘草炙各6 g，半夏、陳皮、枳實、竹茹各10 g，茯苓15 g，生姜2 片；②隨證加味：脅肋脹滿疼痛較甚者，加郁金10 g、合歡皮30 g；胸脅刺痛，舌質有瘀斑、瘀點者，加丹參30 g；心悸失眠、舌紅少苔者，加茯神30 g、龍齒40 g；陽虛肝旺者，加生龍牡30 g；痰濕重者，加石菖蒲、遠志各10 g；大便溏者，茯苓增至30 g；③煎服方法：1 劑/d，加1000 mL 水，煎至400 mL，早晚2 次溫服。療程8 周。

1.3 觀察指標及療效判定標準

①療效判定標準[5]：以治療前后HAMD 評分的減分率作為療效指數（N），N=（治療前后HAMD 評分差/治療前HAMD 評分）×100%。完全緩解：N≥95%；部分緩解：50%≤N＜95%；無效：N＜50%。總有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數×100%。②HAMD[6]：總分0～52 分，分值越高則PSD 患者抑郁癥狀越重；正常：HAMD 評分＜7 分、輕度抑郁：7≤HAMD 評分≤17 分、中度抑郁：17＜HAMD 評分≤24 分、重度抑郁：HAMD評分＞24 分。③Zung 抑郁自評量表（SDS）[7]：總粗分20～80 分，換算為標準分25～100 分，得分越高則PSD 患者抑郁程度越重；無抑郁：標準分＜50 分、輕度抑郁：50≤標準分≤59 分、中度抑郁：60≤標準分≤69 分、重度抑郁：標準分≥70 分。④簡易精神狀態檢查（MMSE）[8]：總分0～30 分，分數越高則PSD 患者認知功能越佳；正常：MMSE 評分≥27 分、輕度認知功能障礙：21≤MMSE 評分≤26 分、中度認知功能障礙：10≤MMSE評分≤20 分、重度認知功能障礙：MMSE評分≤9 分。⑤參照文獻[9,10]制訂匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）及改良Barthel 指數（MBI）：PSQI 共包括焦慮、害怕、認知功能、失眠、緊張等14 個項目，總分0～56 分，評分越高表明患者焦慮癥狀越嚴重。MBI：記0～100 分，分數越高提示患者日常生活活動能力越好。⑥腦神經代謝物水平檢測：采用高效液相色譜法（上海寶曼生物）測定腦神經代謝物[去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）、5-羥色胺（5-HT）、5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）、3,4-二羥基苯乙酸（DOPAC）、高香草酸（HVA）]水平，操作按說明書，并計算5-HT/5-HIAA、DOPAC/HVA比值。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0 對所得數據進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差（）表示，采用t 檢驗，計數資料采用百分率表示，采用χ2檢驗。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率顯著高于對照組（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較（例）

2.2 兩組抑郁相關量表評分比較

治療后，兩組HAMD 評分和SDS 評分均較治療前顯著降低（P ＜0.05）；但與對照組比較，觀察組明顯改善（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組抑郁相關量表評分比較（分，）

表2 兩組抑郁相關量表評分比較（分，）

注：HAMD：漢密爾頓抑郁量表；SDS：Zung 抑郁自評量表

2.3 兩組MMSE、PSQI、MBI 評分比較

治療后，兩組MMSE、MBI 評分均較治療前顯著升高（P ＜0.05），PSQI 評分顯著減低（P ＜0.05）；但與治療組比較，觀察組明顯改善（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組MMSE、PSQI、MBI 評分比較（分，）

表3 兩組MMSE、PSQI、MBI 評分比較（分，）

注：與對照組治療后比較，*P ＜0.05。MMSE：簡易精神狀態檢查；PSQI：匹茲堡睡眠質量指數；MBI：改良Barthel 指數

2.4 兩組腦神經代謝物水平比較

治療后，兩組血清NE、DA 濃度及5-HT/5-HIAA、DOPAC/HVA 比值均較治療前顯著增高（P ＜0.05），但與對照組比較，觀察組改善效果更明顯（P ＜0.05）。見表4。

表4 兩組腦神經代謝物水平比較（）

表4 兩組腦神經代謝物水平比較（）

注：與對照組治療后比較，*P ＜0.05。NE：去甲腎上腺素；DA：多巴胺；5-HT/5-HIAA：5-羥色胺與5-羥吲哚乙酸的比值；DOPAC/HVA：3,4-二羥基苯乙酸與高香草酸的比值

3 討論

PSD 屬器質性精神障礙，患者臨床表現呈多樣性，截至目前，此類情感障礙綜合征的發生機制尚不清楚。現代醫學認為PSD 的發病與遺傳因素（如5-HT 受體2C 基因）、腦內胺類遞質（如5-HT、NE 等）失衡、社會心理因素、其他因素（包括女性、高齡）等密切相關。

中醫認為PSD 乃“氣郁、痰滯、火盛、濕阻”等諸因相互影響、交互為患。患者卒中后情志不舒，以致肝失條達，因而成病。同時肝氣橫逆易致胃失和降，肝氣郁結又可致血瘀，而肝郁乘脾則蘊濕生痰、痰瘀互阻，加劇氣機郁滯，致使氣郁不舒更甚；另外肝郁抑脾，營血漸耗，心神失養，則心神不安[11-14]。因此其治法宜偏重“理氣、化痰、降火、祛濕”，故施以黃連溫膽湯加味。方中黃連苦寒清熱，燥濕瀉火，為君藥；半夏辛溫燥濕、化痰和胃，陳皮理氣燥濕化痰，枳實行氣消痰，共為臣藥；竹茹清熱化痰、除煩止嘔，茯苓健脾寧心、利水滲濕，生姜解表散寒、溫中化痰，共為佐藥；使以甘草調和全方。縱觀此方能共奏疏理氣機、通利三焦、調和脾胃、清熱化濕、化痰降火之效，緊扣PSD 痰熱內擾證的病機之要點。此外本研究臨證時隨癥加減，依據臨床癥狀以切合不同患者的臨床需要。

藥理研究[15]表明黃連溫膽湯主要可通過抗焦慮、協調大腦興奮與抑制過程、松弛中樞性肌肉等多元化的途徑，起到鎮靜催眠的作用。張麗萍等[16]報道亦指出加味溫膽湯可能通過抑制抑郁大鼠模型海馬神經細胞鈣離子（Ca2+）大量內流，以防其超載，進而改善神經可塑性，最終實現抗抑郁作用。既往研究[17-20]發現PSD 會加重病人認知功能損傷，且不利于日常生活能力的康復，而及時有效的康復訓練和抗抑郁治療有助于提高患者認知功能和日常生活能力。抑郁癥患者5-HT 系統和DA 系統異常還表現為機體5-HT 代謝增加，而5-HIAA 是5-HT 的代謝產物，因此體內5-HT/5-HIAA 比值降低；DOPAC、HVA 則分別是DA的代謝中間產物和終產物，在抑郁癥患者血中DOPAC略有下降，HVA 明顯升高，故而DOPAC/HVA 比值亦降低[21]。本研究結果提示使用黃連溫膽湯加味輔助治療PSD 在糾正患者腦神經代謝物異常方面的優勢突出。

綜上所述，黃連溫膽湯加味治療PSD 能明顯緩解患者抑郁癥狀，提高認知功能及日常生活能力，改善睡眠質量，整體療效確切，其作用機制可能與其顯著糾正患者腦神經代謝物紊亂有關。