VMAT聯合唑來膦酸對椎體轉移瘤患者遠期生存質量的影響

宋海斌 鐘敏鈺 李 磊

椎體是惡性腫瘤血行轉移的好發部位之一，在所有轉移瘤約占50%。椎體轉移瘤患者由于骨髓腔內腫瘤增大及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等腫瘤相關因子侵犯骨膜，易發生骨痛及骨溶解，遠期生存率及生存質量均下降[1-3]。放療是治療椎體轉移瘤的有效手段，隨著精確放療技術的發展，容積旋轉調強放射治療(VMAT)等適形性及精確性均較高的放療手段臨床應用逐漸增多，唑來膦酸則可抑制破骨作用，減少骨相關事件的發生，在椎體轉移瘤中應用效果良好。目前VMAT單獨治療椎體轉移瘤、常規化療聯合唑來膦酸治療椎體轉移瘤的研究較多，而VMAT聯合唑來膦酸對椎體轉移瘤患者生活質量、新的骨轉移灶與疼痛緩解程度的綜合探討則較少[4-5]。本研究對我院腫瘤科收治的82例椎體轉移瘤患者分別采用不同方式進行治療，旨在探究VMAT聯合唑來膦酸對椎體轉移瘤患者遠期生存質量的影響，為椎體轉移瘤患者的臨床治療提供新的理論依據，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入組患者共82例，均為2014年1月至2017年10月我院腫瘤科收治的椎體轉移瘤患者，隨機為觀察組(41例)及對照組(41例)。觀察組：男性21例，女性20例；年齡：37～66歲，平均年齡為(50.65±7.06)歲；轉移瘤部位：頸椎4例，胸椎18例，腰椎16例，骶椎3例；脊髓神經損傷分級：A級4例，B級5例，C級4例，D級7例，E級21例；原發灶類型：肺癌19例，乳腺癌7例，前列腺癌4例，胃腸道腫瘤6例，其他5例。對照組：男性22例，女性19例；年齡：35～68歲，平均年齡為(51.02±7.76)歲；轉移瘤部位：頸椎3例，胸椎17例，腰椎19例，骶椎2例；脊髓神經損傷分級：A級5例，B級5例，C級3例，D級6例，E級22例；原發灶類型：肺癌17例，乳腺癌8例，前列腺癌 6例，胃腸道腫瘤5例，其他5例。兩組患者的性別、年齡、轉移瘤部位、脊髓神經損傷分級及原發灶類型等一般資料進行均衡性比較，具有可比性(P>0.05)。本研究經我院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①原發病灶均經病理證實；② ECT、X線及MRI檢查可見椎體轉移瘤[5]；②臨床資料完整，且經評估身體狀況能夠接受全程治療及隨訪者，卡氏功能狀態評分≥40 分[6]；③精神狀態正常，對研究知情同意并簽署相關文件；④入組前1月未接受相關治療。排除標準：①合并嚴重感染或免疫功能障礙者(如AIDS、骨髓移植者)；②合并心、肝、腎功能衰竭患者；③原發腫瘤需進行根治性外科手術患者[7]。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 對患者進行VMAT治療，指導患者取舒適仰臥位，并固定治療體位，采用16排多層螺旋CT掃描儀(PHILIPS Brilliance)對患者頸椎、胸椎或腰骶轉移瘤進行掃描，根據患者脊柱影像學圖像勾勒治療靶區，靶區包括病變椎體及上下各半個椎體。應用 VMAT 技術，對治療靶區形成“掏心”照射，即將脊柱內脊髓排除于照射靶區之外?；颊叩闹形徽丈鋭┝?5 Gy(30～40 Gy)，中位分割劑量3 Gy/f(2～3 Gy/f)，總療程約為2～3周，脊髓最大受量為30 Gy[8-9]。

1.3.2 觀察組 在對照組基礎上聯用唑來膦酸治療，靜滴100 ml唑來膦酸(生產企業：揚子江藥業集團四川海蓉藥業有限公司；批準文號：國藥準字H20183098；規格：100 ml∶5 mg)，時間不少于15 min，1 次/4周，連續給藥2～3次。兩組患者治療結束后均隨訪12個月。

1.4 觀察指標

1.4.1 實驗室指標 治療前后采集兩組患者空腹靜脈血6 ml進行各項指標檢測。對血液標本進行離心處理后，取上清液，通過酶聯免疫吸附法對血清標本中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、血鈣(Ca2+)及堿性磷酸酶(AKP)含量進行分析(上海信裕生物科技有限公司)。1.4.2 生活質量 骨轉移瘤患者生存質量調查問卷(QLQ-BM22)，分為疼痛部位、疼痛程度、功能及社會心理4個版塊，共包括22個問題，每個問題得分為1～4分，得分越高說明患者生活質量越差[10]。

1.4.3 新的骨轉移灶 治療后6個月及12個月通過骨掃描檢查對兩組患者新的骨轉移灶進行觀察及記錄。

1.4.4 疼痛緩解情況 世界衛生組織將疼痛程度分為四級，0級：無痛；Ⅰ級：輕微疼痛，不影響睡眠及正常工作；Ⅱ級：顯著疼痛，難以入睡，需要一般性止痛藥物干預；Ⅲ級：劇烈疼痛，伴有植物神經功能紊亂，睡眠嚴重受干擾，需要麻醉性藥物。疼痛緩解情況則根據治療前和治療結束時患者疼痛分級的變化進行判斷。顯效：疼痛程度降低2個級差及以上；有效：疼痛程度降低1個級差；無效：疼痛程度不降低甚至提高。(顯效例數+有效例數)/總例數×100%=總有效率[11]。

1.5 統計方法

2 結果

2.1 實驗室指標的比較

治療前，兩組患者的TNF-α、Ca2+及AKP水平無統計學差異(P>0.05)；治療后，兩組患者的TNF-α、Ca2+及AKP水平均降低，且觀察組患者的TNF-α、Ca2+及AKP水平均低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者實驗室指標的比較

注：與治療前相比，*為P<0.05。

2.2 生活質量評分

治療前，兩組患者的QLQ-BM22評分中疼痛部位、疼痛程度、功能、社會心理、總評分無統計學差異(P>0.05)。治療結束后12個月，兩組患者的疼痛部位、疼痛程度、功能、QLQ-BM22總評分均降低，差異具有統計學差異(P<0.05)；且觀察組患者的疼痛部位、疼痛程度、功能、QLQ-BM22總評分均低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)，治療前后的社會心理評分組內及組間比較均無統計學差異(P>0.05)，見表2。

2.3 新的骨轉移灶情況

經卡方檢驗，治療結束后的6個月，兩組患者新的骨轉移灶情況無統計學差異(P>0.05)；治療結束后12個月，觀察組新的骨轉移灶發生率(29.27%)顯著低于對照組(58.54%)，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表3。

2.4 疼痛緩解情況

治療后觀察組的疼痛緩解率顯著高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表4。

3 討論

椎體轉移瘤是癌癥晚期的常見并發癥，骨轉移往往導致骨相關事件的發生，如持久劇烈疼痛、病理性骨折、轉移瘤壓迫脊髓產生癱瘓等，因此必須積極進行治療。但目前椎體轉移瘤尚無法根治療法，治療的主要目的為延長生存期、減少新生轉移灶、緩解臨床癥狀以及改善患者生活質量。

表2 兩組患者QLQ-BM22評分比較分)

注：與治療前相比，*為P<0.05。

表3 新的骨轉移灶情況(例，%)

表4 疼痛緩解情況/例

姑息性放療治療為椎體轉移瘤的有效治療手段，雙膦酸鹽可抑制骨吸收，是治療癌癥患者骨相關事件的基礎藥物之一。本研究中對照組患者接受VMAT治療，觀察組接受VMAT聯合唑來膦酸綜合治療，結果顯示，治療結束后觀察組的疼痛緩解率顯著高于對照組，說明觀察組治療方式對患者的近期疼痛緩解效果更好。椎體轉移瘤患者的腫瘤細胞浸潤至骨膜及周圍軟組織而引起癌性骨痛劇烈而持久，由于椎體骨轉移病變周圍緊鄰脊髓，普通放療照射劑量有限，難以對骨轉移腫瘤進行徹底殺滅。對照組患者通過VMAT對椎體轉移瘤體進行照射，在影像學指導下給予靶區高劑量強調放射，并將脊柱內脊髓排除于照射靶區之外，能更徹底地殺滅腫瘤組織、保護脊髓，從而減輕腫瘤組織擴張壓迫骨髓腔造成的疼痛，并抑制腫瘤組織自身分泌及引導產生的相關因子刺激神經末梢引起疼痛[12]。觀察組在對照組基礎上聯用唑來膦酸，一方面可通過抑制腫瘤新生血管形成，并刺激T淋巴細胞增殖來達到殺傷腫瘤組織，抑制其擴張[13]；另一方面可通過抑制破骨細胞活動，促使其凋亡，保護和修復受到破壞的骨組織，與VMAT聯用起到協同止痛的作用。

腫瘤轉移至骨組織，可引起破骨細胞活性增加導致骨質溶解，進而產生高血鈣癥。另外瘤體周圍炎癥細胞分泌TNF-α等炎癥介質可對骨細胞產生抑制作用[14-15]。AKP為成骨細胞的1種外酶，在骨軟化癥、佝僂病、骨細胞癌及骨質疏松等骨重建失衡的疾病中均表現出較高的血清水平[16]。治療結束后，兩組患者的TNF-α、Ca2+及AKP水平均降低，且觀察組患者的TNF-α、Ca2+及AKP水平均低于對照組，差異具有統計學意義，說明治療后兩組患者的炎癥水平、骨吸收及高血鈣狀況均得以改善，且觀察組改善更為明顯。兩組患者均采用VMAT治療，通過精準定位照射，有效殺滅癌組織，抑制腫瘤相關的破骨作用，減少腫瘤組織微炎癥環境對骨細胞損傷，進而減少骨吸收[17]。唑來膦酸則可直接改變破骨細胞形態，抑制破骨細胞的形成、分化成熟和活性，并與磷灰石等骨基質理化結合，干擾骨吸收，還可直接抑制成骨細胞介導的細胞因子如TNF-α、白介素的產生，降低AKP外流，恢復骨組織正常代謝[18]。

治療結束后的6個月，兩組患者新的骨轉移灶情況無統計學差異；治療結束后12個月，觀察組新的骨轉移灶發生率(29.27%)顯著低于對照組(58.54%)，且治療結束后12個月兩組患者的疼痛部位、疼痛程度、功能、QLQ-BM22總評分均降低，觀察組患者的疼痛部位、疼痛程度、功能、QLQ-BM22總評分均低于對照組，差異具有統計學意義。說明VMAT聯合唑來膦酸可有效抑制患者遠期的骨轉移灶新生、提高患者遠期生存質量。陳芳等研究顯示VMAT可通過精準放療殺傷腫瘤組織，有效提高脊柱轉移瘤患者脊髓神經損傷分級，有助于患者神經功能的恢復，提高患者的生存質量[19]，與本研究結果一致。觀察組聯用唑來膦酸，可進一步抑制腫瘤組織的增殖、幫助骨組織恢復正常代謝，以減少新生骨轉移灶，減輕患者骨組織損傷形成的骨痛，進而提高患者生活質量[20]。本研究結果還顯示，治療后兩組患者社會心理評分無統計學差異，推測可能原因為椎體轉移瘤及原發惡性腫瘤無法根治，患者對自身健康狀況的擔憂等負心心理難以得到有效改善。

VMAT聯合唑來膦酸治療椎體轉移瘤效果較好，可有效減輕機體炎性反應，抑制遠期新的骨轉移灶的形成，緩解疼痛，進而提高患者遠期生存質量，值得臨床推廣。