調強放療聯合順鉑同步化療治療局部中晚期宮頸癌的療效及不良反應

涂海燕 曾四元 劉安文 章玲玲 劉雅雯 鐘美玲 胡玉玲

宮頸癌在全球婦女中是僅次于乳腺癌的常見婦科惡性腫瘤，在發展中國家婦女中則是位居首位的婦科惡性腫瘤[1]。目前治療局部中晚期宮頸癌的主要方法是同步放化療[2-4]。隨著計算機技術的發展，調強放療(IMRT)在提高局部病灶及轉移灶劑量，減少盆腔正常組織受量等方面具有明顯優勢。為局部中晚期宮頸癌患者提供了新的放療方法。我院2015年7月至2017年1月對收治的120例無淋巴結及遠處轉移的局部中晚期宮頸癌患者，分別使用調強放療聯合同步DDP化療和常規放療聯合DDP化療，每組60例患者，現總結如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

我院2015年7月至2017年1月收治首次治療的 120例局部中晚期宮頸癌患者，所有患者均經病理檢查確診為宮頸鱗癌。年齡23～76歲，中位年齡 46歲。所有患者入院后均予詳細詢問病史、常規體格檢查及胸腹部、盆腔CT檢查，盆腔檢查及相關實驗室檢查，所有患者均排除嚴重心腦血管性疾病、嚴重肝腎功能不全，且所有患者通過影像學檢查均排除淋巴結及遠處轉移，均無合并其他惡性腫瘤，既往均未作過任何抗癌治療或手術治療。腫瘤臨床分期采用FIGO分期：Ⅱb～Ⅲb期。全身一般狀況良好，Karnofsky評分合DDP同步化療組60例，兩組患者在年齡、病理類型及腫瘤臨床分期等方面均無明顯差異，具有可比性。

1.2 治療方法

觀察組(調強放療聯合同步DDP周化療)囑患者定位及每次治療前排空大小便后再喝500 ml水，一小時待膀胱適當充盈后，真空氣墊固定體位，患者在真空體模固定下做治療體位的盆、腹腔CT掃描，層厚5 mm，將定位的CT掃描圖像輸至pinnacle工作站計劃系統，放療醫師根據CT、MRI勾畫GTV、CTV及危及器官，PTV由CTV外擴得到，(參考RTOG推薦宮頸癌外擴標準)，確定腫瘤劑量及危及器官直腸、膀胱、小腸、結腸等的限制劑量，PTV給予45～50 Gy，1.8～2.0 Gy/次，5次/周，宮旁有腫瘤浸潤的勾畫宮旁區域同步加量至53～55 Gy，2.12～2.2 Gy/次，物理師進行放療計劃設計，95%以上的等劑量線包繞靶區范圍，根據優化的放療計劃中心點重新移位后，在醫科達3070直線加速器進行治療，第一次治療前采用電子成像射野裝置得到射野片。IMRT外照射完成后給予高劑量率銥(192)腔后裝放射治療,每周一次，5～6 Gy/次，共4～5次，A點劑量約80～85 Gy，陰道受累的患者另追加陰道模放療。

對照組(常規前后野體外照射聯合同步DDP周化療)，體外照射采用6MV-X線直線加速器等中心常規分割放射治療，骨盆中心平面總量DT50.4 Gy，先行前后大野對穿放射治療DT30.6 Gy后中央鉛擋4 cm照射DT19.8 Gy。宮旁浸潤者外照射后婦檢評估療效欠佳給予宮旁小野加量3.6～5.4 Gy，中央擋鉛放療開始即開始腔內后裝，腔內后裝給予5～6 Gy/次，6～7次，每周一次，A點劑量約80～85 Gy。

兩組患者放療同時均給予順鉑同步周化療，同步化療方案： DDP 40 mg/m2，共6周，如宮頸局部腫瘤大時可先給予1～2次后裝消瘤。腔內后裝當天不行外照射，兩組患者放療期間每周復查血常規，每2周復查肝腎功能。體外照射結束行婦科檢查評估放療療效，觀察并記錄腫瘤大小的變化情況，腔內后裝開始即每天行陰道沖洗一次，若出現消化道不良反應行對癥處理，肝腎功能異常的患者及時給予護肝護腎治療，白細胞降低的患者同時給予C-CSF升白細胞治療。治療結束后兩組患者均在門診定期隨訪復查。

1.3 觀察指標及臨床療效評定標準

①近期療效：放療結束后3個月行婦科檢查、盆腔MRI檢查，記錄腫瘤大小及病灶消退情況，療效參照WHO實體瘤進行評價。完全緩解(CR):腫瘤完全消退，并維持 4 周以上;部分緩解(PR):腫瘤體積縮小≥50%，并維持4周以上;穩定(SD):腫瘤體積縮小<50%，并維持4周以上;進展(PD):腫瘤體積較前>25%以上或有新病灶出現。總有效率=CR+PR。②遠期療效：1、2年生存率。③放療反應按RTOG和E-ORTC放射反應標準：放射治療后90天內出現的放療反應為近期反應，放射治療結束后90天以后出現的放療反應為遠期反應。

1.4 統計學處理

所有參數計算均應用SPSS 18.0統計軟件進行處理，計數資料用卡方檢驗，兩樣本均數之間的比較采用t檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效

所有患者均順利完成放射治療,放療結束后繼續隨訪24～36個月,中位隨訪時間28.6個月,末次隨訪時間為2019年3月，隨訪率為100%，近期療效觀察腫瘤的消退情況,IMRT組:完全緩解(CR)54例,部分緩解(PR)6例，無1例進展。1年生存率為100%,2年生存率為86.7%(52/60),3例患者因出現腫瘤遠處轉移而死亡。5例因腫瘤未控死亡。CRT組:完全緩解(CR)者50例,部分緩解(PR)者7例。無變化(SD)2例,(PD)進展1例。1 年生存率為90%(54/60),2年生存率為 78.3%(47/60),4例因腫瘤未控合并遠處轉移死亡，6例患者因出現腫瘤遠處轉移而導致死亡。兩組患者的近期療效經統計學分析無顯著性差異(P>0.05)，兩組患者的1年生存率及2年生存率經統計學分析均有顯著性差異(P<0.05),見表1。

表1 兩組近期療效及生存情況比較(例，%)

2.2 放療后不良反應

近期放射性損傷：IMRT組腸道急性反應發生率低于CRT組,兩者差異無統計學意義 (P>0.05)，兩組患者膀胱急性反應比較無統計學差異(P>0.05)。晚期放射性損傷：IMRT組直腸晚期反應發生率明顯低于CRT組，兩者差異有統計學意義(P<0.05)，兩組患者膀胱晚期反應比較無統計學差異(P>0.05)，兩組患者骨髓抑制比較差異有統計學意義 (P<0.05)。兩組均未出現嚴重的腸道及膀胱晚期Ⅳ級放療反應。見表2。

表2 兩組患者放療不良反應比較(例，%)

3 討論

目前，同步放化療已是局部中晚期宮頸癌患者的標準治療模式,調強適形放射治療(IMRT) 是在三維適形放療的基礎上發展的1種先進的體外三維立體照射技術，通過照射野的射束劑量調節不但使高劑量區的形狀在三維方向上與靶區一致，且靶區內與表面的劑量處處相等，同時還應盡可能減少靶區周圍危及器官或正常組織的照射劑量，有效地提高腫瘤的治療增益比，提高腫瘤的局控率[5-7]。同步化療是在放療開始的同時化療,對處于不同細胞周期時相的腫瘤細胞發揮作用,使腫瘤細胞周期同步化,抑制腫瘤細胞再群體化,抑制放療間期腫瘤細胞再增殖,抑制放療后腫瘤細胞亞致死性損傷的修復,可提高放療敏感性,改善放療效果。傳統多采用傳統盆腔對穿野外照射加高劑量率192Ir腔內后裝放療，由于傳統的常規放療照射野較大，正常組織小腸、直腸及膀胱均在照射野內無法避開，導致常規放療后相當比例的患者出現明顯的腸道及泌尿系放射損傷。常規放療中央擋鉛四野照射過程中因部分患者由于宮體或宮頸偏向一側,中央擋鉛導致宮旁部分腫瘤漏照,成為中晚期宮頸癌患者未控和復發的主要原因[8-9]。 大量研究[10-13]證明,與傳統常規照射比較,盆腔適形調強技術可提高腫瘤的照射劑量,明顯地減少危及器官(organs at risk,OAR)如直腸、小腸、膀胱、盆腔骨骼的照射劑量及高劑量照射體積,從而減少并發癥。Albuquerque等[14]報道了IMRT對骨髓造血系統的保護作用，其收集了40例同期放化療的宮頸癌患者，對患者血液學毒性的分析發現僅有盆腔骨髓接受20 Gy受輻照體積(V20)和發生中重度造血系統毒性顯著相關，如果盆腔骨髓V20>80%，則發生中重度造血系統毒性的相對危險度為4.5(95%CI：1.08～18.69，P<0.05)，提示IMRT可通過減少盆腔骨髓受照射體積從而減少骨髓毒性。Mell 等[15]也報道宮頸癌IMRT在骨髓保護上很有優勢，如果將骨盆勾畫為危及器官，調強放射治療和常規放射治療相比能使髂骨，真骨盆骨髓和小腸的照射劑量分別減少27.7、18.7 和21.1 Gy。Mundt 等[16]分析了36 例婦科惡性腫瘤IMRT患者和30例常規全盆腔放射治療患者的遠期胃腸毒性反應。IMRT治療組與常規放療組1、2、3 級慢性胃腸道毒性反應發生的比率各組間比較均有統計學意義。提示IMRT治療不僅能減少急性放射損傷，對減少遠期的放射治療不良反應亦有益處,從而可以改善患者的生存質量。本研究中IMRT組通過 CT定位及放療前MRI檢查能清楚地顯示宮頸病變及與臨近器官的關系、腫瘤侵及范圍,避免了常規放療中擋鉛后宮旁部分腫瘤漏照的發生。IMRT組及CRT組的近期療效統計學分析無顯著性差異，1年生存率及2年生存率經統計學分析有顯著性差異。可能與傳統放療CRT組中央擋鉛導致部分患者宮旁腫瘤漏照導致未控和復發降低了1年及2年生存率。本研究中IMRT組腸道急性反應及晚期反應明顯低于CRT組,兩者差異有統計學意義 (P<0.05)，與IMRT組明顯減少了所有患者45 Gy小腸照射體積有關；兩組患者膀胱急性反應及晚期反應比較無明顯差異，無統計學差異(P>0.05)可能與膀胱發生急性放射反應及晚期放射反應的患者例數太少有關，同時也與膀胱的一般耐受劑量較偏高,PD5/5為60 Gy，同時CRT組患者中央擋鉛放療膀胱大部分體積也被遮擋有關，本研究中兩組患者Ⅲ/Ⅳ度骨髓抑制發生率差異有計學意義 (P<0.05)，與IMRT放療明顯減少盆腔骨髓受照射體積有關。

本研究中IMRT組相對CRT組提高了局部中晚期宮頸癌患者的1、2年生存率，降低了晚期腸道反應發生率，同時降低了Ⅲ/Ⅳ度骨髓抑制的發生率，IMRT聯合DDP同步化療值得在局部中晚期宮頸癌患者的治療中推廣。