EGFR-TKIs和培美曲塞序貫聯合治療與單藥治療EGFR-TKIs后緩慢進展晚期肺腺癌的療效比較

湯志謀 童 波 王 凌

肺癌發病率和死亡率逐年升高，是對人類生命危害最大的惡性腫瘤,其中25%～30%為肺腺癌。培美曲塞+鉑類是肺腺癌的一線方案。而對于驅動基因陽性的晚期NSCLC，靶向治療已作為一線選擇。但不久也會出現耐藥。耐藥后有更新一代靶向藥物出現，但因為價格昂貴，許多患者會選擇換化療。耐藥后是馬上換化療還是繼續使用靶向藥物及靶向藥物是否能聯合化療，仍有很大爭議。

本文選擇晚期肺腺癌，驅動基因EGFR陽性的患者，給予EGFR-TKIs一線治療，出現病情緩慢進展后，再分別接受繼續單藥EGFR-TKIs、單藥培美曲塞和EGFR-TKIs序貫培美曲塞3種不同的治療方式，對比在不同治療方式下患者的臨床療效和無進展生存時間(PFS)和總生存時間(OS)，期待對患者實施更有效的個體化治療。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇我院2014年1月至2016年12月經病理學確診的不能手術的晚期肺腺癌伴EGFR突變陽性的患者，經EGFR-TKIs一線治療后緩慢進展，共90例，符合以下條件：①有至少1個影像學可測量的病灶，該病灶未接受過任何局部治療；②年齡≤75歲，ECOG≤1；③預計生存期內可以接受到二線的治療；④骨髓、心、腎等重要器官功能正常，血常規及肝腎功能正常，心電圖正常；⑤均簽署知情同意書。緩慢進展：患者服用TKIs疾病控制時間≥6個月，腫瘤負荷輕微增加(原腫瘤病變略增大或出現1～2處新病灶)，ECOG評分PS≤1。患者耐藥前TKI使用時間為6～31個月，中位時間為12個月。患者基本資料見表1。

表1 患者基本資料

1.2 方法

隨機分為3組，A組，B組和C組，每組30例。A組：EGFR-TKIs口服一線治療，疾病緩慢進展后，改培美曲塞單藥化療。B組：EGFR-TKIs口服一線治療，疾病緩慢進展后，仍繼續EGFR-TKIs單藥治療。C組：EGFR-TKIs口服一線治療，疾病緩慢進展后，改EGFR-TKIs序貫培美曲塞聯合治療。

TKIs藥物：吉非替尼 250 mg/次，每天1次，空腹或與食物同服；或厄洛替尼150 mg/次，每天1次，飯前1 h或飯后2 h服用；或埃克替尼125 mg/次，每天3次，空腹或與食物同服。500 mg/m2，靜脈輸注，第1天，每21天重復。首次培美曲塞給藥前7天肌肉注射維生素B12一次，每次1 000 μg，以后每3個周期肌注一次。給藥前5天開始每天口服葉酸400 μg，一直服用整個治療周期，在最后1次培美曲塞給藥后21天停服。給藥前1天、當天和給藥后1日每天口服地塞米松片2次，每次4 mg。

EGFR-TKIs序貫培美曲塞：培美曲塞 500 mg/m2，靜脈輸注，第1天；EGFR-TKIs，d8～20，每21天重復。參考宋正波等[1]的《化療間期序貫應用厄洛替尼治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察》中的方案。直至腫瘤進展或不良反應不能耐受。

化療期間常規使用5-羥色胺受體拮抗劑預防嘔吐，定期復查血常規及肝腎功能。治療過程中每2個周期全身復查1次，進行療效評估，包括體格檢查、血常規、生化常規、CT/MRI檢查等。

每接受2個周期治療后評價臨床療效和不良反應。根據1999年RECIST的實體腫瘤療效評價方法評定療效并記錄。近期療效分為完全緩解CR、部分緩解PR、疾病穩定SD、疾病進展PD。客觀有效率ORR=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)×100%， 疾病控制率DCR=(CR+PR+SD)/(CR+PR+SD+PD)×100%。藥物毒性不良反應評定采用WHO抗癌藥物不良反應5級標準，處理并記錄。

所有患者在治療前都已經接受活檢取得標本進行EGFR基因檢測，病情進展后再取組織標本、細胞學標本(外周血、胸腔積液)等方法再進行EGFR及EGFR T790M等基因檢測，觀察其變化。

定期隨訪，每月1次至少電話隨訪，直至死亡。記錄患者的無進展生存時間(PFS)和總生存時間(OS)。失訪者以末次隨訪日計算。末次隨訪日期2018年1月。無進展生存期(PFS)定義為治療開始至腫瘤進展的時間，總生存期(OS)定義為治療開始至任何原因患者死亡的時間。

1.3 統計方法

應用SPSS 17.0統計軟件進行統計分析，三組一般情況比較采用χ2檢驗，三組之間的PFS和OS比較采用Kaplan-Meier檢驗，多因素分析采用Cox回歸模型。檢驗水準α=0.05。三組的客觀有效率、疾病控制率及PFS，OS及不良反應進行統計比較，P<0.05為有差異。并篩選出有影響的預后因素。

2 結果

2.1 近期療效

所有患者均得到隨訪和療效評價，C組客觀有效率46.67%，疾病控制率86.67%，優于A組和B組(χ2=9.579，P=0.008)，A、B組療效無明顯差異(χ2=0.353，P=0.553)，見表2。

表2 三組患者近期療效比較(例，%)

2.2 生存分析

A組患者的中位無進展生存時間為4.3個月，B組的中位無進展生存時間為4.5個月，C組的中位無進展生存時間為5.2個月，三組患者的無進展生存時間比較，差異無統計學意義(χ2=4.671，P=0.097 )，見圖1。

圖1 三組無進展生存時間(PFS)比較

A組患者的中位生存時間為 8.5個月，B組的中位生存時間為8.0個月，C組的中位生存時間為9.0個月。三組患者的生存時間比較，差異無統計學意義(χ2=2.687,P=0.261)，見圖2。

圖2 三組生存時間(OS)比較

2.3 不良反應

主要不良反應為骨髓抑制，多為輕中度白細胞下降，經對癥處理后經緩解，兩組均未出現Ⅳ度不良反應，未出現治療相關性死亡病例，見表2。

3 討論

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs )已經成為EGFR基因突變陽性肺腺癌患者一線治療的最佳選擇[2-3]。其通過選擇抑制 ATp與 EGFR-TK 的ATp結合位點結合，從而抑制 EGFR-TK的活性，阻斷 EGFR的信號傳導，起到抗腫瘤的作用[4]。大約60%～80%的非小細胞肺癌存在EGFR的過度表達和突變。EGFR-TKIs類的小分子靶向抗癌藥主要包括吉非替尼(gefitinib),厄洛替尼(erlotinib)和鹽酸埃克替尼(icotinib hydrochloride)。多個臨床研究表明，三者的核心化學結構類似，對肺腺癌的治療，三者療效基本一致[5]。

然而EGFR-TKIs藥物的有效維持時間僅為10～16個月[6]，多數患者易出現耐藥進展。對EGFR-TKIs治療后進展的患者，再次活檢找出耐藥原因并有針對性地選擇耐藥后續治療的藥物是最為理想的治療方法。耐藥機制主要有T790M突變、c-Met癌基因的擴增、PIK3CA突變等，其中50%是由于T790M突變[7]。耐藥后選擇新一代EGFR-TKI藥物或c-Met基因擴增抑制劑是合理選擇之一[8]。但因經濟原因，臨床上解決耐藥的方法，常常停留在如何利用現有的資源進行嘗試。既往有關EGFR-TKIs重復治療的文獻[3]表明，患者在疾病緩慢或局部進展后仍可以從TKIs治療中受益，停止其治療可能導致疾病更快地進展或死亡。Yang等[9]將EGFR-TKIs治療失敗的患者根據其EGFR-TKIs對疾病控制的持續時間及治療進展后腫瘤負荷、患者的臨床癥狀將其分為爆發式進展、緩慢進展及局部進展，研究結果表明對于EGFR-TKIs耐藥模式為緩慢進展的人群中繼續EGFR-TKIs聯合化療的OS似乎長于單純化療。

EGFR-TKIs藥物可誘導細胞停滯在G0期,然后通過細胞本身的凋亡而將腫瘤細胞殺死，而常規化療藥物主要是對處于S期的細胞有殺傷作用。所以，化療藥物后序貫EGFR-TKIs得當可能有協同作用。 FAST-ACT-2研究表明[10]，化療間插厄洛替尼一線治療可顯著延長EGFR突變晚期肺癌患者PFS和OS。

表2 三組患者的不良反應比較(例，%)

培美曲塞為抗代謝類抗癌藥物，其主要通過影響腫瘤細胞中DNA和RNA合成，使細胞分裂停止于S期，從而抑制腫瘤細胞的生長。其作用于與葉酸合成有關的多種酶，是1種新型的多靶點抗葉酸制劑。許多相關臨床研究已經證實培美曲塞對肺腺癌療效優于其他第三代化療藥物[11]，目前是肺腺癌的一線藥物。

晚期復發進展的肺腺癌治療目標是改善生活質量，延長生存期，治療的毒副反應要在可耐受范圍。本研究中，對于一線EGFR-TKIs治療后耐藥緩慢進展的患者，二線應用EGFR-TKIs序貫培美曲塞，客觀有效率達到46.67%，疾病控制率86.67%，而單藥培美曲塞的客觀有效率16.67%，疾病控制率73.33%，繼續EGFR-TKIs治療的客觀有效率13.33%，疾病控制率66.67%，提示序貫聯合治療比單藥治療可獲得很好的近期療效。但序貫治療組中位無進展生存時間5.2個月，中位生存時間9.0個月，單藥培美曲塞組中位PFS和中位OS分別是4.3個月和8.5個月，繼續EGFR-TKIs組中位PFS和中位OS分別是4.5個月和8.0個月，三組比較未見明顯差異，序貫組未有生存獲益。3種治療方式的不良反應大多在Ⅰ～Ⅱ期，患者均能很好耐受。化療藥的胃腸道反應及骨髓毒性反應較靶向藥明顯，而靶向藥的皮疹也要引起臨床關注。

有研究顯示[12]，EGFR-TKI耐藥的患者，其EGFR T790M突變率為62%，且90% T790M突變的患者，疾病進展多表現為局部進展和緩慢進展，少數出現新的轉移灶，這類患者繼續應用TKI，中位生存時間也較無T790M突變的患者要長，預后更好。本研究中進展后患者均再行EGFR T790M等基因檢測，和性別、吸煙史等作為多因素分析，原本期望篩選出有影響的預后因素，但因各樣本數尚不夠大，或因技術問題，EGFR T790M檢測率不高，EGFR T790M陽性與否、EGFR其他靶點陽性與否對3種治療的影響，未能做出分層分析，未能得出有意義的分析結果，有待于后續的更多研究來完善。

綜上所述，本文結論是，EGER突變肺腺癌患者，TKIs治療后耐藥且緩慢進展，繼續使用TKIs仍可獲益，換培美曲塞化療也是目前治療選擇，兩者無論在近期療效方面還是在生存方面，均未見明顯差異。而換培美曲塞序貫TKIs聯合治療，疾病控制率高，但是否能進一步獲益尚有爭議。治療的選擇要根據耐藥后EGFR及其他驅動基因的突變情況綜合分析。耐藥后再次做基因檢測，找出耐藥原因并有針對性地選擇耐藥后續治療，如EGFR無突變，換化療治療，EGFR T790M陽性換三代TKI治療，出現其他驅動基因陽性換其它靶向藥物治療、換免疫治療等等，是今后研究的趨勢。