抗環(huán)瓜氨酸肽抗體與超聲檢出的類風濕性關節(jié)炎骨侵蝕的相關性研究

李文雪 劉 芳 朱家安* 劉 芳 陳 征 李殿城

(1.北京大學人民醫(yī)院超聲醫(yī)學科，北京 100044;2.瑞安市人民醫(yī)院超聲科，浙江溫州 325200)

類風濕性關節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種慢性免疫介導的、可引起關節(jié)軟骨和骨損傷的炎性關節(jié)疾病[1]。進行性的骨侵蝕是RA結構損傷的突出表現(xiàn)，與患者的預后和遠期生活質量密切相關?？弓h(huán)瓜氨酸肽(anti-cyclic citrullinated peptide, ACCP)抗體對RA診斷的靈敏度及特異度較高，已廣泛應用于臨床，并被納入2010年美國風濕病學會/歐洲抗風濕病聯(lián)盟發(fā)布的針對早期 RA 的新分類標準中[2]。研究[3]表明，ACCP抗體陽性與X線片檢出的骨侵蝕相關。近年來，高頻超聲在檢測關節(jié)損傷方面比X線片更靈敏[4]，因此，本研究主要探討RA患者ACCP抗體與超聲檢出的骨侵蝕的相關性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2017年2月至2019年2月在北京大學人民醫(yī)院就診的RA患者為研究對象，分為ACCP抗體陽性組及陰性組?；颊叻?987年RA分類標準，年齡>18 歲?；加衅渌L濕免疫性疾病、近期外傷史、近期手術史的患者、近5年內患有惡性腫瘤的患者被排除在外。本研究方案獲得北京大學人民醫(yī)院倫理委員會批準(批準文號：2015PHB206-01)，患者均簽署知情同意書。

1.2 臨床及實驗室檢查

記錄RA患者的年齡、性別、病程、臨床癥狀及體征等。記錄RA患者的實驗室檢查，包括紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、C反應蛋白(C-reactive protein, CRP)、ACCP抗體、類風濕因子(rheumatoid factor, RF)等實驗室指標。根據(jù)關節(jié)腫脹數(shù)、關節(jié)壓痛數(shù)、ESR及患者總體健康狀況模擬評分計算28關節(jié)疾病活動度評分(disease activity score assessing 28 joints, DAS28)[5]。

1.3 超聲檢查

采用Supersonic Imagine Aixplorer彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng)，選用SL10-2線陣探頭，探頭頻率為10MHz。對RA患者的雙側腕關節(jié)、第1～5掌指關節(jié)、第2～3近節(jié)指間關節(jié)進行超聲檢查，檢查方法根據(jù)中國醫(yī)師協(xié)會超聲醫(yī)師分會提出的中國肌骨超聲指南[6]，主要觀察指標為關節(jié)骨侵蝕、滑膜增厚及能量多普勒(power Doppler, PD)血流信號情況等，骨侵蝕、滑膜增厚及PD血流信號評分均采用0～3評分，并計算每位患者各關節(jié)的骨侵蝕、滑膜增厚及PD 信號的總評分。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 研究對象的基本資料

本研究中RA患者 101 例，其中女性 81 例，ACCP 抗體陽性患者75例，RF陽性患者 76 例。ACCP 抗體陽性組與陰性組的年齡、性別、ESR、CRP、DAS28 評分差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，病程在兩組間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.012)，詳見表1。

表1 研究對象的基本資料Tab.1 Patient characteristics

表1 研究對象的基本資料Tab.1 Patient characteristics

ItemTotal (n=101)ACCP-positive(n=75)ACCP-negative(n=26)tPAge/a58.81±12.8457.93±13.5961.35±10.171.1700.245Female/n(%)81 (80.2)59 (78.7)22 (84.6)0.430b0.582Disease duration/a7.50±6.418.27±6.845.27±4.34-2.5840.012ESR/(mm·h-1)45.91±32.3147.01±32.8442.73±31.14-0.5810.563CRP/(mg·dL-1)a15.34 (3.38, 39.42)15.34 (2.76, 36.64)17.16 (4.44, 58.07)867.50c0.404DAS285.44±1.845.43±1.905.44±1.720.0240.981 a: median (IQR); b:χ2; c: Mann-Whitney U value;ACCP: anti-cyclic citrullinated peptide; ESR: erythrocyte sedimentation rate; CRP: C-reactive protein; DAS28: disease activity score assessing 28 joints.

2.2 ACCP 抗體與超聲表現(xiàn)的關系

ACCP 抗體陽性組與陰性組的滑膜增厚及 PD 血流總評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而骨侵蝕總評分在兩組間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.009)，詳見表2、圖1。

表2 ACCP 抗體陽性組與陰性組的超聲表現(xiàn)Tab.2 Ultrasonographic characteristics in ACCP-positive and ACCP-negative RA patients

表2 ACCP 抗體陽性組與陰性組的超聲表現(xiàn)Tab.2 Ultrasonographic characteristics in ACCP-positive and ACCP-negative RA patients

Ultrasonographic characteristicsACCP-positive (n=75)ACCP-negative (n=26)tPSynovial hyperplasia10.73±8.8711.27±10.920.2500.803PD signal3.00 (0.00, 7.00)2.00 (1.00, 4.25)946.500a0.823Bone erosion2.00 (0.00, 10.00)0.00 (0.00, 1.50)659.500a0.009 a: Mann-Whitney U value;ACCP: anti-cyclic citrullinated peptide;RA:rheumatoid arthritis; PD: power Doppler.

圖1 ACCP 抗體陽性患者(A 和 B)和陰性患者(C 和 D)的超聲表現(xiàn)Fig.1 Ultrasonographic features in ACCP-positive (A and B) and ACCP-negative RA patients (C and D)

2.3 按病程分層分析ACCP 抗體與骨侵蝕的關系

將RA患者按病程≤3年及>3年進行分層分析。結果顯示：在病程≤3年的患者中，ACCP抗體陽性組與陰性組之間的骨侵蝕總評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而在病程>3年的患者中，ACCP 抗體陽性組與陰性組之間的骨侵蝕總評分差異有統(tǒng)計學意義(P=0.010)，詳見表3。

表3 按病程分層分析ACCP 抗體與骨侵蝕的關系Tab.3 Relationship between ACCP antibody and bone erosion according to disease duration M(P25，P75)

3 討論

如果治療不及時，RA患者即使臨床癥狀及體征緩解，仍會出現(xiàn)關節(jié)損傷，最終導致顯著的功能障礙，甚至殘疾。因此，盡早診斷治療RA至關重要。全球RA患病率存在地域性差異。有研究[7-8]顯示，人群中RA患病率為0.5%～1.0%，女性發(fā)病率為男性的2～3倍，本研究中統(tǒng)計結果顯示，男女患者比例與上述結果接近，并且發(fā)現(xiàn)ACCP抗體陽性患者的病程較ACCP抗體陰性患者長，可能是與ACCP抗體陽性患者的發(fā)病更早相關，這與Gadeholt等[9]的研究結果一致。

本研究顯示，ACCP抗體陽性與陰性患者的滑膜增厚及PD血流總評分之間差異無統(tǒng)計學意義，而骨侵蝕總評分在兩組間差異有統(tǒng)計學意義，這一結果提示ACCP抗體可能與骨和軟骨的破壞過程有關，而與RA的炎性過程無明顯相關。此結果與一項包括454例RA患者(其中228例ACCP抗體陽性，226例陰性)的研究[10]結果相似，該研究顯示，兩組患者入組時的早期癥狀、關節(jié)壓痛數(shù)、關節(jié)腫脹數(shù)、CRP相似，而隨訪4年后，ACCP抗體陽性患者較陰性患者有較高的關節(jié)腫脹的發(fā)生率及較嚴重的關節(jié)破壞。另有研究[11-12]顯示，ACCP 抗體陽性是早期 RA 發(fā)生影像學進展的獨立危險因素。近年來的研究致力于在RA早期篩查出與骨侵蝕相關并且對判斷預后具有臨床指導意義的危險因子，因此，ACCP抗體可作為其中一個危險因子，提示臨床醫(yī)生及早對ACCP抗體陽性的患者進行治療，可延緩骨侵蝕的進展。

對于“早期”RA 和“長期”RA 患者的區(qū)分，雖然目前尚沒有正式統(tǒng)一的定義，但多項隨機對照臨床試驗的結果表明，“早期”RA的定義為患者病程<3年[13]。然而，部分探討 ACCP 抗體與骨侵蝕相關性的研究僅納入病程>3年的RA患者[14]。本研究考慮到病程對骨侵蝕的影響，將 RA 患者按病程分為≤3年組及>3年組進行分層分析，發(fā)現(xiàn)在病程>3年的患者中，ACCP抗體陽性組患者骨侵蝕更嚴重，說明病程和ACCP抗體同時影響骨侵蝕的進展，ACCP抗體陽性的患者在發(fā)病3年后骨侵蝕進展較ACCP抗體陰性的患者迅速。

綜上所述，ACCP抗體陽性、病程>3年的RA患者有較高的骨侵蝕評分，即ACCP及病程均為骨侵蝕的影響因素。但是，由于本研究未能對RA患者進行隨訪，因此，僅能得出ACCP抗體陽性與骨侵蝕的嚴重程度有關，尚不能得出ACCP抗體陽性可預測骨侵蝕發(fā)生的結論。雖然近年來有研究[15]表明，與早期RA患者預后相關的因素包括RF陽性、ACCP抗體陽性、急性期生物學指標、基線時存在的影像學關節(jié)損傷和疾病活動度評分等，但目前仍缺乏相關高質量的綜合證據(jù)。因此，未來的研究應努力證明現(xiàn)有臨床預測模型中所包含的現(xiàn)有變量的預測價值，并應致力于識別新的、潛在的和有價值的變量，以便在未來的臨床預測模型中進行測試。