強骨膠囊聯合降鈣素治療骨質疏松的系統評價

陳倫 祁佳 陶賢

1.上海交通大學醫學院附屬新華醫院藥劑科，上海 200092 2.蘇州市中西醫結合醫院，蘇州市木瀆人民醫院骨科，江蘇 蘇州 215101

骨質疏松(osteoporosis，OP)是指骨骼單位內骨量減少、骨組織結構異常、骨脆性增加的一種疾病[1]。以骨密度降低，骨皮質變薄，骨小梁變小，髓腔增寬為主要特征，最終可發展為骨萎縮。隨著人口老齡化，骨質疏松的發病率不斷升高[2]。降鈣素治療骨質疏松引起的腰背、髖部疼痛等，取得了一定的效果[3]。中醫藥治療骨質疏松亦取得了明顯的效果[4]。臨床諸多報道中藥聯合降鈣素治療骨質疏松療效顯著[5-6]。已有臨床研究常規治療基礎上強骨膠囊聯合降鈣素治療骨質疏松療效明顯[6-7]。筆者收集了強骨膠囊聯合降鈣素治療骨質疏松的隨機對照試驗，對其進行系統評價。

1 材料和方法

1.1 文獻檢索

檢索從建庫至2017年4月1日主要中英文數據庫。包括PUBMED、Cochrane圖書館、中國知網數據庫、重慶維普中文科技期刊數據庫和萬方數據庫。英文檢索“Qianggu capsules”“calcitonin”“osteoporosis”。中文檢索“強骨膠囊”“降鈣素”“骨質疏松或骨萎縮”。以中國知網數據庫為例專業檢索：SU=‘強骨膠囊’*‘降鈣素’*‘骨質疏松’OR TI=‘強骨膠囊’*‘降鈣素’*‘骨質疏松’OR KY=‘強骨膠囊’*‘降鈣素’*‘骨質疏松’OR AB=‘強骨膠囊’*‘降鈣素’*‘骨質疏松’OR SU=‘強骨膠囊’*‘降鈣素’*‘骨萎縮’OR TI=‘強骨膠囊’*‘降鈣素’*‘骨萎縮’OR KY=‘強骨膠囊’*‘降鈣素’*‘骨萎縮’OR AB=‘強骨膠囊’*‘降鈣素’*‘骨萎縮’。

1.2 納入和排除標準

納入標準：研究設計為隨機對照研究；研究對象符合骨質疏松、骨萎縮的診斷；干預措施一組為常規治療加強骨膠囊聯合降鈣素，另一組為常規治療/常規治療+其他藥物/常規治療+強骨膠囊/常規治療+降鈣素；有明確的結局指標。

排除標準：重復檢出或發表的文獻，取較早發表或信息最全的，其余予以排除；動物實驗、臨床基礎研究、綜述、會議記錄等；資料缺失結局指標評估受影響者。

1.3 質量評價和資料提取

研究者對符合條件的納入研究進行質量評價和資料提取，如有不同意見則討論后決定。偏倚風險采用Cochrane評價員手冊評價，包括隨機序列產生、分配隱藏、盲法、數據完整以及選擇性報告等5項。評價研究方法學質量用Jadad 質量記分法，小于3分為低質量，大于等于3分為高質量[8-9]。

1.4 統計學處理

納入研究的特征進行分析總結，使用RevMan5.3軟件進行分析。如果能進行Meta分析，則進行Meta分析，若不能進行Meta分析，使用描述性定性分析[10-11]。計數資料以95%可信區間(confidence interval，CI)比值比(odds ratio，OR)表示，連續變量資料以95%CI均數差(mean difference，MD)表示。如果存在異質(P<0.1，I2≥50%)，采用隨機效應模型，如果研究間無異質性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應模型。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步檢出文獻58項，仔細閱讀文題、摘要及全文，根據納入標準及排除標準等進行篩選，排除53篇文獻，最終5項隨機對照試驗納入系統評價[6-7,12-14]。共納入患者667例。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征

納入研究均為骨質疏松或骨萎縮，所有納入研究均明確療程。其中1項研究[6]為原發性骨質疏松癥，3項研究[7,12,14]為骨質疏松性壓縮性骨折，1項研究[13]為骨折后骨萎縮。4項研究[6-7,12,14]治療組為強骨膠囊聯合降鈣素，對照組為單用強骨膠囊或降鈣素；1項研究[13]為益氣溫腎湯口服聯合降鈣素與強骨膠囊聯合降鈣素對照，納入時以強骨膠囊聯合降鈣素組為試驗組。各納入研究主要結局指標均明確。基本特征見表1。

2.3 納入研究的方法學質量

2項研究[12,14]按隨機數字表分組，3項研究[6-7,13]未介紹隨機方法。5項研究均未分配隱藏，均未盲法，均無選擇性報告結果，結果數據均完整。方法學質量評價Jadad 評分，2項研究[12,14]2分， 3項研究[6-7,13]均為1分，均為低質量文獻。偏倚風險及Jadad評分見表2。

2.4 Meta分析結果

2.4.1臨床療效總有效率：4項研究收集病例試驗組222例，對照組353例。Chi2=17.06，P=0.004，I2=71%，提示研究具有異質性，采用隨機效應模型；OR=2.70(95%CI1.13～6.44，Z=2.24，P=0.02)，臨床療效總有效率有顯著性差異，利于試驗組(圖2)。

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Flow chart of the research selection process

納入研究發表時間例數(試驗組/對照組)年齡/歲診斷試驗組對照組主要結局指標不良反應劉玉林[6]201082(41/41)(53～78,67.4±5.5)原發性骨質疏松癥強骨膠囊口服、鮭魚降鈣素肌注強骨膠囊口服總有效率;骨密度 未報道徐衛國等 [7]2010150 A:50B:50C:50A:(58～84,65)B:(55～82,66)C:(51～90,68)骨質疏松伴胸腰椎骨折A:強骨膠囊口服、降鈣素鼻噴劑噴鼻B:降鈣素鼻噴劑噴鼻C:強骨膠囊口服總有效率;骨密度;血鈣、血磷、BGP、ALP 未報道楊國志等 [12]2014257 A:88B:84C:85A:(63.72±5.75)B:(63.14±5.78)C:(62.94±5.69)胸腰椎骨質疏松性骨折A:強骨膠囊口服、鮭魚降鈣素肌注B:強骨膠囊口服C:鮭魚降鈣素肌注總有效率;骨密度;血鈣、血磷、BGP、ALP、尿鈣/尿肌酐、羥脯氨酸/尿肌酐;VAS評分A:惡心、便秘3例B:惡心、便秘3例C:胸悶、氣急5例范富有[13]201486(43/43)(41～65,52.8±8.1)/(43～68,53.8±8.9)跟骨骨折,后骨萎縮強骨膠囊口服、鮭魚降鈣素皮下注射益氣溫腎湯口服、鮭魚降鈣素皮下注射總有效率未報道黎立等[14]201692(46/46)(63～74,68.78± 5.12)/(61～75,68.93±6.11))骨質疏松性壓縮骨折強骨膠囊、鮭魚降鈣素肌肉注射強骨膠囊口服骨密度;BGP、PTH、BALP、CICP、CTX-Ⅰ、D-Pyr;CV、MV、CV/MV未報道

注：BGP：骨鈣素；ALP：堿性磷酸酶；VAS 評分：視覺模擬評分；PTH：甲狀旁腺激素；BALP：骨堿性磷酸酶；CICP：Ⅰ型膠原羧基端前肽；CTX-Ⅰ：Ⅰ型膠原羧基端交聯肽；D-Pyr：尿脫氧膠原吡啶交聯；CV：松質骨體積；MV：髓腔體積。

表2 納入研究的偏倚風險及Jadad評分Table 2 Bias risk and Jadad score of included studies

注：L：低風險； H：高風險；U：不清楚。

圖2 試驗組與對照組臨床療效總有效率對比Fig.2 Comparison of total effective rate between experimental group and control group

2.4.2骨密度：4項研究收集病例試驗組225例，對照組356例。Chi2=10.92，P=0.05，I2=54%，提示研究具有異質性，采用隨機效應模型；MD=0.11(95%CI0.08～0.13，Z=7.74，P<0.00001)，骨密度有顯著性差異，利于試驗組(圖3)。

圖3 試驗組與對照組骨密度對比Fig.3 Comparison of BMD between experimental group and control group

2.4.3血鈣：2項研究收集病例試驗組138例，對照組269例。Chi2=19.49，P=0.0002，I2=85%，提示研究具有異質性，采用隨機效應模型；MD=-0.07 (95%CI-0.16～0.02，Z=1.44，P=0.15)，血鈣指標無顯著性差異(圖4)。

圖4 試驗組與對照組血鈣對比Fig.4 Comparison of blood calcium between experimental group and control group

2.4.4血磷：2項研究收集病例試驗組138例，對照組269例。Chi2=3.77，P=0.29，I2=85%，提示研究具有同質性，采用固定效應模型；MD=0.05(95%CI0.01～0.09，Z=2.22，P=0.03)，血磷指標有顯著性差異，利于試驗組(圖5)。

圖5 試驗組與對照組血磷對比Fig.5 Comparison of blood phosphorus between experimental group and control group

2.4.5骨鈣素：3項研究收集病例試驗組184例，對照組315例。Chi2=15.25，P=0.004，I2=74%，提示研究具有異質性，采用隨機效應模型；MD=0.54(95%CI-0.05～1.13，Z=1.79，P=0.07)，骨鈣素指標無顯著性差異(圖6)。

圖6 試驗組與對照組骨鈣素對比Fig.6 Comparison of BGP between experimental group and control group

2.4.6堿性磷酸酶：2項研究收集病例試驗組138例，對照組269例。Chi2=0.30，P=0.96，I2=0。提示研究具有同質性，采用固定效應模型；MD=-7.40(95%CI-11.15～-3.65，Z=3.87，P=0.0001)，堿性磷酸酶指標有顯著性差異，利于試驗組(圖7)。

圖7 試驗組與對照組堿性磷酸酶對比Fig.7 Comparison of ALP between experimental group and control group

2.5 發表偏倚分析

利用漏斗圖法(funnel plots)分析發表性偏倚，以各結局指標的OR值為橫坐標，以SE(log[OR])為縱坐標繪制漏斗圖，漏斗圖呈基本倒置對稱的漏斗形，結果表明無明顯發表性偏倚。試驗組與對照組臨床療效總有效率對比漏斗圖如圖8所示。

圖8 試驗組與對照組臨床療效總有效率對比漏斗圖Fig.8 Funnel plots of total effective rate between experimental group and control group

3 討論

骨質疏松是一種全身代謝性骨病，骨量減少，骨組織顯微結構退化導致骨脆性增加。骨密度值的高低由遺傳因素和周圍環境因素決定[14]。

強骨膠囊的主要成分為骨碎補總黃酮，具有補腎、強骨、止痛作用。基礎研究表明強骨膠囊能提高大鼠腰椎和股骨骨密度；骨碎補總黃酮可抑制巨噬細胞分泌，抑制破骨細胞的形成并有一定鎮痛作用[15-16]。

降鈣素是多肽類激素，具有抑制破骨細胞活性和減少細胞數量，減緩骨質吸收，減少骨鈣溶出的作用，并減少腎小管對鈣、磷的重吸收[17]。

Meta分析結果顯示，試驗組臨床療效總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P=0.02)；試驗組骨密度高于對照組，差異有統計學意義(P<0.00001)；試驗組血磷高于對照組，差異有統計學意義(P=0.03)；試驗組堿性磷酸酶低于對照組，差異有統計學意義(P=0.0001)；單項研究表明試驗組羥脯氨酸/尿肌酐比值低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；試驗組腰背痛視覺模擬評分低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；試驗組血清骨鈣素、甲狀旁腺激素值高于對照組，Ⅰ型膠原羧基端前肽、Ⅰ型膠原羧基端交聯肽值低于對照組，尿脫氧膠原吡啶交聯值低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；試驗組松質骨體積、松質骨體積/髓腔體積值高于對照組，髓腔體積值低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；試驗組與對照組不良反應差異無統計學意義(P<0.05)，均無重大不良反應。

本次系統評價存在一定局限性：部分研究隨機方法不明確；所有研究均未述及隨機分組隱藏；均未盲法；隨訪時間不明確。各項研究常規治療方法有所差異，各研究強骨膠囊、降鈣素的生產廠家、臨床用量、用藥時間等不統一有所差異，這些偏倚的存在可能影響研究結論的準確性。

綜上所述，強骨膠囊聯合降鈣素治療骨質疏松臨床療效顯著，能有效增加骨密度，升高血磷指標，降低堿性磷酸酶指標，且臨床應用安全。由于本系統評價納入研究的質量較低，數量和樣本量均較小，需要更多高質量、多中心、大樣本隨機對照試驗來獲取最佳證據。