兩種靜脈使用的雙膦酸鹽治療絕經后骨質疏松癥的安全性研究

胡曉音 費青

上海市普陀區利群醫院骨科，上海 200333

骨質疏松癥是一個世界性的健康問題，在西方國家普遍存在。在代表該疾病的主要并發癥的各種脆性骨折中，椎骨和髖部骨折與明顯的發病率和過高的死亡率相關[1]。據估計，30%～50%的女性和15%～30%的男性在其一生中會患骨質疏松癥[2]。因此，必須對高風險患者進行早期診斷和受影響患者進行充分治療。雙膦酸鹽是治療骨質疏松癥最常用的處方藥物。它們可減少破骨細胞介導的骨吸收，從而降低椎體和非椎體骨折的風險[3-4]。目前市面上有各種含氮雙膦酸鹽，可以通過口服或靜脈內給藥[3,5]。雖然證據支持這些藥物的良好安全性，但許多耐受性問題與其使用方式有關[6-7]。口服雙膦酸鹽(阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、伊班膦酸鹽)可以誘導上部胃腸道不良事件，靜脈使用雙膦酸鹽與流感樣癥狀、腎毒性、心律失常等。在對照臨床試驗的安慰劑和藥物治療組中，已經報道了類似頻率的上消化道不良事件，包括食管潰瘍和糜爛性食管炎等嚴重事件[8]。然而，上市后研究強調上消化道不良事件是一個問題，主要是因為口服雙膦酸鹽不是在嚴格按照使用說明書的指導下使用[9]。靜脈注射雙膦酸鹽最近被用于治療骨質疏松癥。靜脈注射雙膦酸鹽通常與短暫的流感病相關，通常在初次輸注后稱為急性期反應[8]。患者可能有低燒、肌痛、關節痛和骨痛增加。根據臨床試驗的安全性數據，觀察到任何這些流感樣癥狀的發生率在唑來膦酸中的[10]頻率為32%，伊班膦酸鹽頻率為5%[11]。臨床實踐經驗表明，靜脈注射雙膦酸鹽的副作用比臨床試驗中報道的更頻繁。但是靜脈注射伊班膦酸鹽和唑來膦酸安全性直接比較研究尚無，本研究評估了絕經后骨質疏松癥婦女使用唑來膦酸和每3個月一次靜脈使用伊班膦酸鹽的安全性。

1 材料和方法

1.1 研究方案

在這項回顧性研究中，筆者分析了用唑來膦酸或靜脈注射伊班膦酸鹽治療絕經后骨質疏松癥[存在非創傷性骨折和(或)低骨密度，即T值<-2.5 SD]的婦女的安全性數據。患者不間斷納入本研究；自2016年6月以來，所有患者均在我院的骨質疏松癥門診接受治療和隨訪。以前用唑來膦酸或低劑量靜脈注射伊班膦酸鹽(2 mg，2個月)治療的女性被排除在外。所以患者詳細病史特別是關于骨質疏松癥的先前診斷和治療的具體信息，副作用的發生，以及關于合并癥和聯合用藥的信息可從臨床記錄中獲得。使用Lunar Expert骨密度儀(Lunar，Madison，WI，USA)通過雙X射線吸收測定法(DXA)評估腰椎和髖部的骨密度，檢測指標的變異系數，脊柱為1.1%，股骨頸為1.4%，轉子區域為1.9%，全髖關節為1.1%。在電話采訪中收集了安全性數據(包括急性期反應的發生和類型，頜骨壞死，臨床明顯心律失常)。將研究人群中不良事件的發生率與臨床試驗報告的發病率數據進行比較；此外，比較了所用的兩種靜脈使用雙膦酸鹽的安全性。我院倫理委員會批準了該項研究，所有患者均簽署書面知情同意書。

1.2 統計學處理

主要研究結果是靜脈使用的雙膦酸鹽治療唑來膦酸或伊班膦酸鹽期間任何不良事件的發生率。將發病率數據與來自臨床試驗的報告發病率數據進行比較。數據以均數±標準差表示。非配對t檢驗(雙側)用于識別患者組之間的差異。使用卡方檢驗比較離散變量(治療方案之間不良事件的發生率)差異。P<0.05認為差異具有統計學意義。所有數據均使用SPSS 19.0進行分析。

2 結果

共有262例開始接受靜脈注射雙膦酸鹽治療絕經后骨質疏松癥的女性符合納入標準并納入本研究。研究人群包括122例接受唑來膦酸治療的婦女和140例接受靜脈注射伊班膦酸鹽治療的婦女。靜脈使用雙膦酸鹽治療前的患者特征包括骨密度(bone mineral density，BMD)數據和患有普遍臨床骨折的患者的百分比，見表1。使用伊班膦酸鹽或唑來膦酸治療的患者在年齡、體質量指數(body mass index，BMI)、BMD測量值和骨折史方面相似。

表1 靜脈注射雙膦酸鹽治療前的患者特征Table 1 Patient characteristics prior to intravenous (IV) bisphosphonate therapy

在開始使用唑來膦酸和伊班膦酸鹽治療的患者中發現了之前使用影響骨代謝的藥物。唑來膦酸和伊班膦酸鹽輸注的婦女先前接受過口服雙膦酸鹽、雌激素、特立帕肽或其他靜脈使用雙膦酸鹽的治療持續時間相似，具體見表2、3。

表2使用抗骨質疏松藥物治療的患者情況

Table2Numbers of patients previously treated with any bone-specific medication

預處理IV伊班膦酸鹽唑來膦酸例數持續時間(月)例數持續時間(月)阿侖膦酸鈉2042.3±36.61840.2±34.3利塞膦酸鹽242.2±8.7637.8±20.4伊班膦酸鹽98.6±9.6725.9±12.6伊班膦酸鹽IV0-2011.2±8.3帕米膦酸鹽IV645.7±40.3970.5±37.1雌激素0-1215雷洛昔芬1710-特立帕肽416.8±5.8616.8±8.2

表3與先前口服雙膦酸鹽治療相關的流感樣癥狀的患者對比

Table3Patients with influenza-like symptoms in relation to previous oral bisphosphonates treatment

雙膦酸鹽治療現狀靜滴伊班膦酸鹽唑來膦酸例數流感樣癥狀患者情況(n/%)例數流感樣癥狀患者情況(n/%)之前口服雙膦酸鹽3110/35.63114/45.6之前靜滴雙膦酸鹽9734/38.75436/68.7

唑來膦酸組的不良事件患者數量較伊班膦酸鹽更為顯著(P<0.001)，且給藥后癥狀較多(P<0.001) (表4)。最常見的癥狀包括肌痛、關節痛、頭痛和發燒。除了發燒(在唑來膦酸輸注后更常見)，在唑來膦酸和伊班膦酸鹽治療的患者(24～48 h)靜脈注射治療后，相似比例的患者出現其他流感樣癥狀。

表4 用唑來膦酸或靜脈注射伊班膦酸鹽治療的絕經后婦女的不良事件(n/%) Table 4 Adverse events in postmenopausal women treated with zoledronic acid or intravenous ibandronate (n/%)

大約50%的患者癥狀持續3 d(中位持續時間3.5 d)(表5)，隨后給藥后癥狀的發生率下降。無論雙膦酸鹽類型如何，口服雙膦酸鹽預處理的患者中流感樣癥狀的發生率相當。在雙膦酸鹽治療的患者中，與伊班膦酸鹽注射相比，第一次唑來膦酸輸注后流感樣癥狀更常見。所有案例中沒有發現關于頜骨壞死、骨折愈合延遲或臨床上明顯的心律失常的報道。

表5唑來膦酸或靜脈注射伊班膦酸鹽給藥后流感樣癥狀的發作和持續時間占比對比(%)

Table5Onset and duration of influenza-like symptoms after zoledronic acid or intravenous ibandronate administrations (%)

類別出現癥狀(h)癥狀持續時間(d)<2424～48>48123～7>7靜脈注射伊班膦酸鹽20.464.415.227.422.635.514.5唑來膦酸23.766.210.124.815.844.814.6

3 討論

在這項對絕經后骨質疏松癥女性靜脈使用雙膦酸鹽的回顧性研究中，發現靜脈注射雙膦酸鹽治療后急性期反應的頻率較高。在第一次唑來膦酸輸注后大約50%的患者發生流感樣癥狀，在伊班膦酸鹽注射后約1/3的女性發生流感樣癥狀。雖然在雙膦酸鹽治療患者中更為常見，但在先前接受口服雙膦酸鹽治療的女性中也觀察到了急性期反應。靜脈給藥后的前3 d內發生急性期反應，持續3～4 d。本研究結果表明，盡管靜脈使用雙膦酸鹽通常是安全的，但靜脈注射后出現的短暫流感樣癥狀在臨床實踐中似乎比臨床試驗中報道的更為頻繁。需要告知患者潛在的副作用，以幫助改善長期依從性。由于其具有良好的抗骨折療效的抗骨吸收藥物，特別是雙膦酸鹽，是骨質疏松癥治療的主要藥物。雖然雙膦酸鹽治療通常是安全的并且耐受性良好，但嚴重的不良事件與其使用有關[12]。最常見的急性不良事件是胃腸道不適和急性流感樣疾病。

盡管上胃腸道副作用與口服雙膦酸鹽治療有關，但在給予含氮二氮膦酸鹽如帕米膦酸鹽、伊班膦酸鹽和唑來膦酸后，主要觀察到短暫的流感樣癥狀。急性期反應的特征是低燒、肌痛、頭痛、關節痛和惡心。這些流感樣癥狀通常在給藥后3 d內發生，并且癥狀通常在給藥后2～3 d內消退，但可持續長達7 d和14 d[8]。急性期反應通常發生在之前未接觸過雙膦酸鹽的患者身上。臨床試驗的數據表明，接受第一劑靜脈注射雙膦酸鹽治療的患者中有多達1/3患有流感樣癥狀[13]。然而，臨床實踐經驗表明，靜脈注射雙膦酸鹽的副作用比報道的更頻繁，在一項為期3年的唑來膦酸治療絕經后骨質疏松癥的研究中，首次輸注后32%的患者發生急性期反應[13]。唑來膦酸組最常見的輸注后癥狀為發熱(16%)、肌痛(9%)、流感樣癥狀(8%)、頭痛(7%)和關節痛(6%)。根據筆者的回顧性研究，包括272名絕經后婦女開始靜脈注射雙膦酸鹽治療，觀察到第一次唑來膦酸輸注后急性期反應的頻率更高(超過50%)。雖然在雙膦酸鹽治療患者中更為常見，但在大量先前接受口服雙膦酸鹽治療的女性中也觀察到與唑來膦酸的急性期反應(45.7%)。肌痛、關節痛和流感樣癥狀很常見，而發燒和頭痛報告較少。

與唑來膦酸相比，靜脈注射伊班膦酸鹽后，急性期反應的發生率較低(33.1%)。大多數癥狀發生在前兩次伊班膦酸鹽注射后，這可能是因為作為安全程序，在第一次伊班膦酸鹽注射時僅施用一半劑量(1.5 mg)(之后完全劑量為3 mg)。在一項研究中，每2或3個月給予伊班膦酸鹽每日口服給藥，每3個月接受3 mg的患者中有4.9%報告流感樣疾病，而接受每日口服2.5 mg的患者為1.1%[14]。有趣的是，本研究中有1/3的患者在靜脈注射伊班膦酸后受到流感樣癥狀的影響，這比之前報道的發生率更高。靜滴伊班膦酸鈉后，50%的患者出現流感樣癥狀持續2 d，但14.6%的女性持續時間超過7 d(中位持續時間為3.5 d)。相反，唑來膦酸后癥狀持續時間較長(60%患者為2 d，中位持續時間為3.8 d)。

含氮雙膦酸鹽通過阻斷甲磺酸鹽途徑中法呢基焦磷酸(FPP)合成酶的作用起作用[15]。這通過在破骨細胞內積聚未經腎素化的小鳥苷三磷酸酶來減少破骨細胞介導的骨吸收。在這個過程中，異戊烯二磷酸(IPP)，緊鄰FPP合酶上游的代謝物，積累，這似乎是急性期反應的原因。正如臨床表現所反映的那樣，這些影響是短暫的，主要發生在第一次接觸藥物時，特別是在靜脈給藥后；似乎在IV給藥后，外周血細胞攝取雙膦酸鹽會導致FPP合成酶的抑制和IPP的積累，從而導致促炎癥急性期反應[16]。有趣的是，先前用抑制HMG CoA還原酶的他汀類藥物治療在臨床前研究中阻斷了雙膦酸鹽誘導的促炎細胞因子的產生，因此可能提供一種避免相關急性期反應的方法[17]。盡管體外抑制免疫應答的他汀類藥物濃度與目前獲得治療高膽固醇血癥的他汀類藥物可達到的峰值血漿濃度相似[17]，但尚不清楚這些結果是否與臨床環境相關。在該回顧性分析中，沒有觀察到流感樣癥狀的發生與他汀類藥物攝入之間的關聯。

總的來說，與靜脈使用唑來膦酸相比，靜脈注射伊班膦酸鹽具有更低的藥物不良反應，且不良反應維持時間更短，但總體上未發現嚴重的藥物不良反應，安全性較高。