外用煙酰胺治療黃褐斑臨床觀察

皮子欣，邱湘寧，鄧前程，湛 意，史雅倩，鄒璞玉，劉佳倪，肖 嶸

（中南大學湘雅二醫院皮膚科，湖南 長沙，410011）

黃褐斑是一種獲得性色素沉著性皮膚病，皮損呈淡黃色或淺褐色，對患者的容貌及心理產生了重大的影響[1]。紫外線照射、女性激素和炎癥過程被認為是具有遺傳易感性人群的觸發因素[2]。臨床上按皮損分布位置將黃褐斑主要分為三型：面部中央型：此型最常見，皮損常分布于前額、臉頰、鼻子、上唇或下巴；面頰型：皮損主要分布于臉頰和鼻子；下頜型：皮損主要分布于下頜部[3]。聯合運用伍氏燈、毛細血管鏡及破片壓診法將黃褐斑分為四個臨床類型：色素型；血管型；色素優勢型和血管優勢型[4]。深色皮膚類型（Fitzpatric 類型 IV到 VI）由于炎癥后色素沉著（PIH）的風險增加，其治療尤為艱難[5]。煙酰胺又稱尼克酰胺，是煙酸（維生素B3）的酰胺化合物，是輔酶I和輔酶II的前體物質，同時也是去乙酰化作用的非競爭性抑制劑。已有研究表明煙酰胺可以抑制黑素小體轉運，在角質形成細胞及黑素細胞的共培養體系及含有黑素細胞的三維表皮模型中，煙酰胺顯示對黑素小體的轉運系統有35%～68%的抑制作用[6]。也有相關研究表明煙酰胺的衍生物N-煙酰胺，并不影響黑素細胞和酪氨酸酶活性，而是通過基因水平直接抑制MITF的表達來減少黑素合成[7]。本臨床試驗共觀察了22例黃褐斑患者外用煙酰胺美白精華的情況，療效顯著，且不良反應小，現報告如下。

1 材料和方法

1.1 一般資料

2018年6月-2019年9月間22例皮膚科門診女性黃褐斑患者，34～56歲，平均年齡45歲，入選標準：（1）年齡18-60周；（2）符合中國中西醫結合學會皮膚性病專業委員會色素病學組2003年修訂的黃褐斑的臨床診斷和療效標準[8]：①面部淡褐色至深褐色、界限清楚的斑片，通常對稱性分布，無炎癥表現及鱗屑。②無明顯自覺癥狀。③女性多發，主要發生在青春期后。④病情可有季節性，常夏重冬輕。⑤排除其他疾病(如顴部褐青色痣、Riehl黑變病及色素性光化性扁平苔蘚等)引起的色素沉著；（3）受試者及其法定代理人能夠理解研究目的，有足夠的的依從性，同意參加臨床試驗并自愿簽署知情同意書。排除標準：（1）治療部位有明顯皮膚破損或感染的；（2）入選前3個月使用過含有氨甲環酸、L-半胱氨酸或維生素 C 藥物的患者；（3）入選前 2 個月內接受過美白為目的的激光或美容治療的患者；（4）正在參加其他臨床研究的患者或篩選前3個月內參與其他藥物試驗或臨床試驗的患者。

1.2 方 法

22名黃褐斑患者接受為期12周煙酰胺美白精華液（上海優斐斯生物科技有限公司提供）治療，每日兩次，一次2～3滴，治療期間所有患者均避免日曬，第4、8、12周定期進行隨訪，并拍攝VISIA圖片。

1.3 療效判定

改良黃褐斑面積和嚴重指數（mMASI）[9]：按照黃褐斑的面積和顏色深度進行定量。色素沉著面積評估：前額（F）30%、右面頰（MR）30%、左面頰（ML）30%、下頜（C）10% 4個區域進行評估。依據受累面積（A）評分：計為0～6分：0分為無；1分＜10%，2分10%～29%，3分30%～49%，4分50%～69%，5分70%～89%，6分90%～100%；顏色深度（D）評分：計為0～4分：0分為沒有，1分為輕微，2分為輕度，3分為顯著，4分為嚴重，mMASI總分=前額0.3AD+-右面頰0.3AD+-左面頰0.3AD+下頜0.1AD，最大為24分，最小為0。mMSAI分值下降率=（治療前mMASI分值-治療后mMASI分值）/治療前mMASI分值×100%。

1.4 統計學方法

數據采用SPSS 23.0軟件進行處理。治療前后mMASI評分進行配對樣本t檢驗,P＜0.001表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

治療前和治療3個月后mMASI評分變化見表1，t=6.030，P＜0.01，即外用煙酰胺美白精華治療黃褐斑有確切療效，見圖1～3。

2.2 不良反應

治療期間有2例患者使用煙酰胺精華后出現皮膚刺痛，紅腫，停藥后癥狀好轉，遂暫停隨訪。

3 討論

圖1：VISIA拍攝圖片，1A和圖1B為標準照片對比圖，圖1C和圖1D為棕色斑對比圖。

圖2：VISIA拍攝圖片，圖2A和圖2B為標準照片對比圖，圖2C和圖2D為棕色斑對比圖。

圖3：VISIA拍攝圖片，圖3A和圖3B為標準照片對比圖，圖3C和圖3D為棕色斑對比圖。

表1 22例黃褐斑患者治療前后MASI分值比較（±s，分）

表1 22例黃褐斑患者治療前后MASI分值比較（±s，分）

黃褐斑作為一種色素沉著性疾病，具有難治療、易復發等的特點。研究表明黃褐斑皮損中黑素細胞的數目并沒有增加，但是黑素細胞功能亢進，皮損中的黑素細胞有較多的樹突、線粒體、高爾基體和粗糙的內質網，這顯示它們比正常皮膚中的黑素細胞具有更強的生物活性[1]。近年來進一步研究發現黃褐斑具有皮膚彈性變性、基底膜改變、血管化增加、肥大細胞計數增加的特點，這些都提示黃褐斑不僅是色素沉著性疾病，也是一種光老化皮膚疾病[10,11]。黃褐斑的發病機制復雜，主要有紫外線照射[12]、雌激素水平[13]、遺傳易感性、皮膚炎癥[14]及屏障功能受損[15]、色斑處血管增生和皮膚微生態失衡等，近年來發現真皮因素（角質形成細胞和成纖維細胞）和microRNAs也與黃褐斑的發病密切相關[2]。Shin等人發現在皮膚病理性色素沉著的狀況下，紫外照射誘導真皮成纖維細胞分泌SCF（干細胞因子）參與色素沉著[16]。Kim等人發現在黃褐斑皮損中真皮血管數量增加和VEGF（血管內皮生長因子）表達增加[17]。盡管如此，黃褐斑的發病機理仍有待于深入探究。

黃褐斑的治療方法有一般治療、藥物治療和激光治療。除嚴格物理防曬以外，局部三聯療法（0.05%維A酸+-4%氫醌+-0.01%氟輕松）仍是目前治療的金標準[5]，但在臨床上使用仍存在副反應較大的缺點。激光治療黃褐斑也逐漸興起，強脈沖光、低通量Q開關激光器和非剝脫性點陣激光是目前最常見的激光治療方法，雖然效果明顯但隨著時間推移復發率較高，炎癥后色素沉著的發生率較高[18]。臨床上還有口服藥物和激光聯合的治療方法，雖治療效果明顯，但在停止治療后黃褐斑會復發甚至加重[19]。因此，治療黃褐斑安全有效的方法仍值得研究。

煙酰胺可能通過發揮抗炎作用起到治療黃褐斑的作用。有研究發現黃褐斑發病與皮損區炎癥及毛細血管擴張相關，在HE染色中，觀察到黃褐斑皮損區真皮淺層及毛細血管周圍以淋巴細胞為主的炎癥細胞浸潤[20]。王銀娟[21]等人通過收集黃褐斑患者和健康對照的皮損，發現黃褐斑皮損中TLR-2（Toll-like receptors,TLR-2）和TLR-4在mRNA水平表達明顯高于健康對照，因此皮膚炎癥參與了黃褐斑的發病。煙酰胺具有抗炎作用，對TLR-2或TLR-4介導的炎癥后色素沉著（post-inflammatory hyperpigmentation，PIH）有顯著的抑制作用,并且這一作用與其濃度呈正相關[22]。煙酰胺可以阻斷炎癥因子白介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）、IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的作用[23]。煙酰胺還可以通過抑制角質形成細胞分泌IL-8，從而抑制白細胞趨化而發揮抗炎作用[24]。因此，我們推測煙酰胺除了抑制黑素小體的轉運外，還可能通過發揮抗炎作用起到治療黃褐斑的作用，但具體治療機制還有待進一步研究。一項有關于煙酰胺治療黃褐斑的臨床試驗，一項隨機雙盲臨床試驗[25]27名黃褐斑患者隨機接受為期8周的治療，一測面部使用4%的煙酰胺軟膏，另一測面部使用4%的氫醌乳膏。結果表明兩種治療均效果明顯，使用煙酰胺有44%的患者可以獲得很好的改善，相比之下，使用氫醌55%的患者得到很好的改善，使用煙酰胺有18%的患者出現了副作用，而使用氫醌出現副作用的有29%的患者，可見煙酰胺的副作用更小，相較于氫醌更安全。本試驗采用煙酰胺濃度為3%的美白精華液治療黃褐斑，效果明顯，且不良反應少，患者滿意度高，值得在臨床上推廣應用。