鼠疫的流行病學概述

楊清鑾，翁濤平，李楊

復旦大學附屬華山醫院感染科， 上海 200040

鼠疫(又名“黑死病”)是一種疫源性疾病, 傳播迅猛(可通過呼吸道傳播)，病死率高，被列為烈性傳染病。鼠疫耶爾森菌(Yersiniapestis)俗稱鼠疫桿菌，繁殖快，毒力高，是鼠間鼠疫和人間鼠疫共同的病原菌。人類歷史上曾發生過3次鼠疫全球大流行，死亡人數以千萬計[1]。根據菌種的代謝特點將其分別命名為古典型、中世紀型和東方型[2]。

1 鼠疫耶爾森菌的病原學

1.1 病原體發現及其分類學地位

1894年,日本的北里柴三郎從鼠疫病死者的淋巴結中分離出一種短桿菌，命名為鼠疫巴斯德菌(Pasteurehapestis)；同年，法國的耶爾森亦從尸體中發現了一種小桿菌，兩端濃染，無動力，革蘭染色陰性，稱為鼠疫耶爾森菌(Yersiniapestis)。進一步研究發現，這2位學者發現的系同一種細菌，即鼠疫耶爾森菌[3-4]。

1923年，《伯杰鑒定細菌學手冊》將鼠疫耶爾森菌列入巴斯德菌屬，稱鼠疫巴斯德菌。1940年，鼠疫耶爾森菌和假結核分枝桿菌從巴斯德菌屬中劃出，稱耶爾森菌屬(Yersinia)。1970年，國際細菌命名委員會分委會將從前的巴斯德菌屬改為3個菌屬，即巴斯德菌屬、弗朗西斯菌屬和為了紀念鼠疫耶爾森菌的發現者耶爾森而命名的耶爾森菌屬，后者包括鼠疫耶爾森菌和假結核耶爾森菌。1980年，由于鼠疫耶爾森菌的許多生化特性與假結核分枝桿菌相似，屬于假結核分枝桿菌亞種，所以被稱為假結核耶爾森菌鼠疫亞種(Y.Pseudotuberculosissubsp.pestis)，但由于鼠疫對人有著極大的危害性，目前仍采用鼠疫耶爾森菌的名稱。

1.2 一般特性

1.2.1 形態和性狀鼠疫耶爾森菌的形態表現為短而粗，但兩端鈍圓、兩極濃染、略呈卵圓形的桿菌。長1～2 μm，寬0.5～0.7 μm，有莢膜，無芽胞和鞭毛，為革蘭染色陰性菌[5]。其形態多變，特別在不利生長的條件下，更易發生形態改變，可形成粗胖狀、細長狀、卵圓狀，個別菌株還可出現分枝狀。細菌莢膜在細胞壁外層，不易染色，具有毒力, 經多次傳代或其他方法培養時可喪失，對菌體生長代謝無影響；但失去莢膜的菌株為無毒株，成為粗短形[6]。

1.2.2 培養特性鼠疫耶爾森菌為兼性厭氧菌，生長較緩慢。一般認為，最佳生長溫度為28～30 ℃，最適pH為6.9～7.1。在普通培養基上生長緩慢，如在培養基中加入血液刺激劑(血清等)則生長加快，培養后48 h可在固體斜面培養基上呈灰白色菌苔。在肉湯培養基中可長出菌膜，底部為絮狀沉淀，培養時間稍長，有菌絲從菌膜下沉于肉湯中，稍加搖動，菌膜呈“鐘乳石”狀下沉，此特征有一定的鑒別意義。

1.2.3 對理化因子及抗生素的抵抗力鼠疫耶爾森菌對外界抵抗力較弱，對光、熱、干燥、一般消毒劑及抗生素均敏感[7]，鏈霉素、四環素、氯霉素、卡那霉素、慶大霉素、頭孢菌素等對鼠疫耶爾森菌均有明顯的殺菌和抑菌作用[8]。

1.3 生物學特性

鼠疫耶爾森菌的生物學特性主要涉及其獨有的抗原性、毒素等，它們是危害人類和嚙齒類動物的重要因子。

1.3.1 抗原成分和性質鼠疫耶爾森菌的抗原較多，在公認的18種抗原中，目前研究最多且與其毒力最為相關的為F1、VW和外膜抗原。

F1抗原(fraction 1)又稱包膜抗原(envelope antigen)，主要存在于鼠疫耶爾森菌的莢膜和細胞壁上，由相對分子質量為20×103～500×103的蛋白質群組成。在體液免疫中，F1抗原通過調理吞噬作用影響鼠疫耶爾森菌的毒力[9]。VW抗原包括V抗原及W抗原，前者是存在于細胞質中的可溶性蛋白質，后者為位于菌體表面的脂蛋白，兩者的合成均受4×106質粒調控。兩者同時存在時具有抗吞噬作用，使細菌具有在胞內存活的能力。V抗體能保護小鼠和豚鼠的抗鼠疫感染，W抗體則無此作用。外膜抗原(Yersiniaouter membrane proteins，Yop)[10]具有抗吞噬細胞的移動和吞噬作用，同時具有抑制血小板聚集的作用。

1.3.2 毒素鼠疫耶爾森菌的毒素可引起宿主嚴重的病理損害甚至死亡的物質可分為鼠毒素(murine toxin)和內毒素(endotoxin)兩種。

鼠毒素是一種成分為可溶性蛋白質的外毒素[11]，主要存在于細胞內。不論是鼠疫耶爾森菌的強毒株還是弱毒株，都可產生鼠毒素。鼠毒素導致小鼠死亡的原因主要是引起外周循環衰竭，小鼠表現為血壓下降，肝臟、脾臟出現血性壞死灶和脂肪變性等[12]。

內毒素則位于細胞壁，屬于類脂多糖[13]。與其他毒素相比，它的毒力較低，引起的病理作用相似,主要為降低肝糖原和血糖，增加血氮和尿氮，有強熱原性，使毛細血管損壞，引起實質器官細胞炎性壞死，包括全身皮膚及器官呈斑點性出血、腎小球壞死、血尿等。

2 鼠疫耶爾森菌流行的基本環節

2.1 傳染源

在嚙齒動物中(主要是指鼠類和旱獺)循環進行，形成自然疫源地。人間鼠疫的傳染源主要為黃鼠和褐家鼠；各型鼠疫患者均可作為人間鼠疫的傳染源；肺鼠疫患者痰中可排出大量鼠疫耶爾森菌，成為重要的傳染源。

2.2 傳播途徑

鼠疫耶爾森菌經鼠蚤傳播, 即鼠→蚤→人的傳播方式。人間鼠疫流行前常有鼠間鼠疫流行，一般先通過野鼠傳給家鼠。寄生鼠體的疫蚤叮咬吸血時，因其胃內被菌栓堵塞，血液反流，病菌隨之進入人體造成感染，含菌的蚤類亦可隨搔抓進入皮內。主要形式有下列3種。①經皮膚傳播：因接觸患者含菌的痰、膿或動物的皮、血、肉及疫蚤糞便，通過破損皮膚黏膜受到感染；②經消化道傳播：食入受污染的動物，經消化道感染；③經呼吸道傳播：含菌的痰、飛沫或塵埃通過呼吸道飛沫傳播，并引起人間的大流行。

2.3 易感性

人群普遍易感，預防接種可使易感性降低。可有隱性感染，并成為無癥狀的帶菌者。病后可獲得持久免疫力。

3 鼠疫在國內流行的特征

1981―2018年，我國共發生人間鼠疫病例947例，死亡病例119例，病死率為12.6%[14-26]。

3.1 地區分布

1981―2018年，鼠疫病例共分布在9個省(自治區)。云南省病例數最多，達508例，占同期全國總發病人數53.6%。云南省的鼠疫主要經印度客蚤傳播，而本身疫源地面積巨大，同時存在2類鼠疫疫源地(滇西閩廣沿海黃胸鼠鼠疫疫源地和滇西山地齊氏姬鼠-大絨鼠鼠疫疫源地)，是云南省鼠疫多年流行的根本原因。同屬滇西山地、閩廣沿海黃胸鼠鼠疫疫源地的還有廣西和貴州2省，分別發生56例和137例人間鼠疫病例，均為腺鼠疫。青藏高原旱獺鼠疫疫源地是我國另一大鼠疫病例分布區域，主要經接觸患者(經空氣飛沫傳播)和接觸剝食旱獺或其他染疫動物感染。青海、西藏境內人間鼠疫發病人數分別為121和83例。新疆、甘肅和內蒙古的旱獺鼠疫疫源地在個別年份亦有多例散發流行。四川省為旱獺鼠疫自然疫源地的延伸部分，主要受到周圍地區活躍狀態的影響。自1997年發生5例肺鼠疫后,四川省才被確定為我國新的疫源省，之后僅在2012年報道1例，其余年份均無人間鼠疫報道。

青藏高原喜馬拉雅疫源地雖然發病率較云南偏低，但病死率更高。其原因有：①該疫源地的細菌毒力強；②受客觀交通、醫療條件限制，未能得到及時診治；③該地區內傳播途徑主要是接觸旱獺、綿羊、狐貍等動物，相對于跳蚤叮咬的細菌量明顯增大。

3.2 時間及季節分布

國內鼠疫自20世紀80年代進入新階段，高峰主要集中在20世紀90年代和21世紀初。1990—2002年期間共發生785例鼠疫病例，主要來自云南、廣西、貴州3省(共計685例), 2000年為最高峰，單年發病人數達254例。進入21世紀后,隨著防控布局的完善，鼠疫的流行強度逐漸減弱。2011年起，全國發病病例數均在3人以內，其中多年(2013、2015、2017、2018年)均未出現感染現象。

鼠疫全年均可發生，但是存在明顯的季節性。人間鼠疫多發生在夏秋季(7―10月),這與狩獵活動及鼠類繁殖有關。不同地區稍有不同，青藏高原地區因氣候寒冷, 9月末后就少有旱獺活動，幾乎無鼠疫的發生; 但此時云南仍處于一年的發病高峰期。

3.3 人群分布

鼠疫患者可見于全年齡段人群，最小的數月齡，最大的超過80歲，整體以10～39歲居多。職業則多發于農牧人員和學生[14-15]。性別比例基本接近，其中男性稍高于女性。

4 鼠疫在全球的流行及疫情的地區分布

4.1 在全球的流行

人類歷史上鼠疫曾有3次大流行，首次是6世紀的“查士丁尼鼠疫”；隨后是14世紀殺死了將近1/3歐洲人口的“黑死病”；第3次大流行是19世紀始于中國云南省而后席卷中國南方蔓延至香港乃至全球。在3次大流行期間，約1億多人喪命[27]。

20世紀70年代, 鼠疫出現流行高峰。1974年全世界共發生 2 756 例，其中越南就占 1 552 例。20世紀90年代以來，病例均勻分布于亞洲、非洲及美洲。1994年東、西半球同時發生流行，其中以印度蘇拉特邦的疫情最為嚴重，共發生693例。1987―2001年，世界衛生組織(World Health Organization，WHO)報告了 36 876 例鼠疫病例，其中死亡 2 847 例[28]。2000―2009年，全球16個國家報告了 21 725 例鼠疫病例，死亡 1 612 人(病死率為7.4%)。2010―2015年，WHO報告了 3 248 例鼠疫病例，其中584例死亡。目前, 世界上每年有超過 2 000 例鼠疫病例，疫情最為嚴重的國家為馬達加斯加、剛果和秘魯。2017年，馬達加斯加疫情再次暴發，報告鼠疫病例 2 119 例，其中171例死亡[29]。

4.2 疫情的地區分布

鼠疫自然疫源地分布在北美(主要是美國西南部和太平洋沿海地區)、前蘇聯、非洲、亞洲和南美洲60多個國家和地區[30]。東歐北緯49°，非洲南緯34°，北美和東亞北緯51°，南美南緯37°，被稱為鼠疫疫區[29]。天然的鼠疫主要疫源地位于大陸性氣候地區(因降水量不足形成無植被的干旱草原和沙漠)，如非洲、北美洲、南美洲的沙漠、半沙漠、干旱平原、草原、高山地區；次級疫源地也可出現在港口城市和熱帶濕地的內陸，因為這些地區亦為不同嚙齒類動物的棲息地。上述疫源地包括①非洲：北非，毛里塔尼亞，西撒哈拉，阿爾及利亞，剛果的草原地區，烏干達[31]，肯尼亞，坦桑尼亞(乞力馬扎羅山和維多利亞湖東南地區海拔900～2 500 m的山坡、維多利亞湖以西毗鄰剛果的地區、與肯尼亞毗鄰的東南地區)[32]，納米比亞(安哥拉的卡內內與奧卡萬戈之間的沙漠大草原、達馬拉蘭高原的南部、納馬蘭高原的沙漠)，博茨瓦納(奧卡萬戈三角洲的東部和西部)，馬拉維，贊比亞，津巴布韋，南非(大卡魯疫區、奧蘭治河與瓦爾河交匯的半沙漠地區)，馬達加斯加的高原[33]；②東南亞：印度(北部的印度恒河平原、中部的中央邦、南部)，尼泊爾，緬甸，泰國(霍拉特高原及中部、西部、北部)，越南(沿海平原)，印度尼西亞(爪哇島的山坡、高地和稻田高原)；③前蘇聯國家[34-35]：前阿拉克斯(中部地區、低山和沙漠地區)，高加索山谷(庫拉克低地的干草原、半沙漠)，高加索高地(山地草原、草原、亞高山和高山草甸[32])，塔吉克斯坦高地(海拔 2 000～3 000 m的高寒草甸)，高加索中部(厄爾布魯士峰的山地草原和高山草甸、塔吉克斯坦山谷、里海平原、捷瑞克-桑扎河附近)，前里海沙漠區域和西北部(卡爾梅克、塔吉克斯坦、斯塔夫羅波爾附近的半沙漠)，伏爾加河北部(草原、半沙漠)，伏爾加河南部(烏拉爾河與伏爾加河之間)，烏拉爾河以東(哈薩克斯坦西部)，中亞沙漠(烏拉爾-恩巴、烏斯季爾、滿格斯拉克、烏斯秋爾特等地)，塔拉斯(吉爾吉斯斯坦塔拉斯山脊的北部大斜坡、海拔 1 600～1 700 m的山地草原)，吉薩爾(吉薩爾山脊北部的灌木林帶)，薩里賈茲，上納倫等地；④蒙古：漢-霍克哈(阿爾泰山脈海拔 2 500～2 800 m的山地草原)，戈壁阿爾泰山脈，漢愛高地地區(蒙古中部的干平原)，亨泰(高地的南部和東南部)，蒙古阿爾泰平原(礫石沙漠)，古爾萬·塞漢(古爾萬·塞漢山脈南部)，南戈壁平原(與內蒙古相連地區)；⑤近東地區：也門，沙特阿拉伯(沙特阿拉伯和也門邊界沿線的沙漠平原)，黎巴嫩(靠近敘利亞沿海和以色列的北部)，敘利亞-美索不達米亞沙漠，土耳其南部及敘利亞北部的半沙漠，庫爾德-伊朗山脈，亞美尼亞-安納托利亞山脈，伊朗-阿富汗沙漠低地，阿富汗南部平原，阿富汗-巴基斯坦中部沙漠草原，印度興都庫什高原等；⑥北美：加利福尼亞和俄勒岡州，愛達荷州，蒙大拿州，懷俄明州，新墨西哥州，亞利桑那州和猶他州等；⑦南美：阿根廷(圣地亞哥德爾埃斯特羅、薩爾塔、卡塔馬卡省的雨林、安第斯山脈東坡的科爾多瓦、圣胡安、門多薩、拉潘帕和里約內格羅省的高山草原，布宜諾斯艾利斯省的草原)，玻利維亞，巴西，厄瓜多爾，秘魯，委內瑞拉等[36]。