泌尿系結石合并感染的病原菌分布及耐藥性研究進展▲

潛 力綜述 李 偉審校

(廣西壯族自治區人民醫院 1 藥學部，2 泌尿外科，南寧市 530021)

【提要】 泌尿系結石和感染互為因果、互相促進。充分了解病原菌種類及其藥敏結果對于泌尿系感染的治療具有較強的指導意義。泌尿系結石合并感染的主要病原菌為大腸埃希菌，糞腸球菌和表皮葡萄球菌也是較為常見的病原菌。亞胺培南、哌拉西林/他唑巴坦和頭孢哌酮/舒巴坦以及阿米卡星為敏感性較高的藥物。國內泌尿系結石并感染的病原菌分布各地有所差異，藥物敏感性也有差異，應根據具體培養結果選用藥物。

泌尿系結石為泌尿系統常見疾病，結石會發生在腎臟、輸尿管、膀胱和尿道的任何部位，其中以腎結石和輸尿管結石最為常見。我國為泌尿系結石高發區，隨著人們生活水平的提高和飲食結構的變化，泌尿系結石的發病率呈逐漸上升趨勢。因地區和人群的不同，泌尿系結石發病率為2%～20%，新發患者為150～200/10萬[1-2]。泌尿系結石常常合并有尿路感染，了解尿液中病原菌的分布及其耐藥性，對于控制感染、預防結石復發以及合理使用抗生素具有十分重要的意義。

1 泌尿系結石與感染的關系

尿路結石形成的機制包括尿流動力學改變、尿路上皮損傷、尿液過飽和、尿中結晶抑制因子含量降低等，但其具體的形成機制尚未得到完滿的解釋[3]。總的來說，泌尿系結石使尿液淤滯而易并發感染，而結石作為異物致使病菌的侵入和繁殖。此外，感染可加速結石的形成和腎實質損害，結石又引起尿路梗阻而易并發感染。另外，細菌分解尿素產生氨，使尿液堿化、磷酸鹽沉淀而導致結石迅速增大。如此惡性循環，最終引起上尿路積水，加速腎功能減退或喪失[4]。細菌可能通過以下方式和機制參與尿路結石的發生發展。(1)細菌充當結石核心：非感染性結石的形成源于腎小管上皮細胞或者基底膜的固定結晶體[5]；而感染性結石則是源自尿液中的細菌，以納米細菌為代表， 直徑80～500 nm的納米細菌，具有獨特的礦化能力，可通過合成碳酸磷灰石而作為病灶核心誘發尿石形成[6-7]。(2)細菌分解尿素誘導結石形成和復發：解脲支原體產生的尿素酶可誘導尿液中磷酸鎂鹽和磷酸鈣鹽形成結晶，致尿路結石形成[8]。此外，產尿素酶細菌通過水解尿素導致尿pH值升高，在尿液堿化的條件下尿液內的磷酸鎂胺和碳酸磷灰石處于相對過飽和狀態，容易析出結晶，增加感染性結石形成的概率[9]。(3)細菌降低結石抑制因子的濃度：檸檬酸鹽是一種結石抑制因子，尿液內的大腸桿菌可以把檸檬酸鹽作為額外的碳源，從而降低尿檸檬酸鹽的濃度[9]。(4)細菌的生物礦化作用：納米細菌在pH 7.4和生理性鈣磷濃度下能形成堅硬的礦化外殼，覆蓋于菌體周圍，同時還可以通過損傷腎小管上皮細胞而誘導腎小管內產生含鈣結晶，促進腎結石的產生[10]。

2 泌尿系結石并感染的病原菌分布及耐藥性分析

隨著腔鏡技術的進步，絕大部分泌尿系結石可通過經皮腎鏡或輸尿管鏡等微創手術達到滿意的治療效果。但由于手術過程中腎盂內壓增高以及腎臟小血管和淋巴管開放等因素，導致細菌入血，引起嚴重的圍術期感染，嚴重者可導致患者死亡。研究顯示[11]，術前腎盂尿培養陽性與經皮腎鏡取石術圍術期感染有密切的關系，對術后全身炎癥反應綜合征有較好的預測作用,根據培養結果使用抗生素可以有效控制感染。因此，了解泌尿系結石合并感染的病原菌分布及耐藥性對于圍術期感染的治療具有十分重要的意義。受抗菌藥物使用情況和地區差異的影響，不同地區的結石患者的尿液細菌感染分布及藥物敏感性也有一定的差異。

北京長庚醫院的研究顯示[12]，泌尿系結石患者尿液培養陽性前五位的菌株分別為大腸埃希菌(35.3%)、糞腸球菌(17.1%)、奇異變形桿菌(8.8%)、肺炎克雷伯菌(8.3%)和銅綠假單胞菌(7.3%)。對革蘭氏陰性菌敏感性最高的藥物為亞胺培南和阿米卡星，其次是哌拉西林/他唑巴坦和頭孢哌酮/舒巴坦；對革蘭氏陽性菌敏感性藥物依次為替加環素、萬古霉素、利奈唑胺。研究顯示[13-14]，原發性感染菌株以表皮葡萄球菌(51.9%)和大腸桿菌(48.1%)為主。貴州的研究團隊[15]在對618例結石并感染的患者尿液中分離出568株病原菌，排名依次為大腸埃希菌266株(46.8%)、糞腸球菌64株(11.3%)、肺炎克雷伯菌35株(6.2%)、屎腸球菌25株(4.4%)、鮑曼不動桿菌22株(3.9%)。藥敏結果顯示：大腸埃希菌對美洛培南、亞胺培南、阿米卡星、哌拉西林/他唑巴坦、阿莫西林/克拉維酸的耐藥率較低，分別為0.4%、1.1%、2.3%、7.5%、18.4%，肺炎克雷伯菌的耐藥情況與大腸埃希菌相似；糞腸球菌對利奈唑胺、萬古霉素、呋喃妥因、氨芐西林耐藥率較低，耐藥率分別為0.0%、1.6%、15.6%、18.8%。安徽銅陵地區泌尿系結石并感染的病原菌主要為大腸桿菌(55.3%)、糞腸球菌(10.5%)、真菌(2.6%)。大腸埃希菌對頭孢類和喹諾酮類敏感性很低，對哌拉西林/他唑巴坦、亞胺培南敏感性較高，敏感率分別為70%和100%[16]。西藏地區的研究顯示：464份尿液中培養出細菌140株，陽性率30.17%，其中革蘭氏陰性菌111株占79.29%，以大腸埃希菌89 株(63.57%)最常見；革蘭氏陽性菌29株占20.71%，以糞腸球菌7 株(5.00%)最常見。藥敏結果顯示：大腸埃希菌對亞胺培南、萬古霉素、哌拉西林/他唑巴坦、阿莫西林/ 克拉維酸的耐藥率較低，分別為0%、0%、3.37%、15.73%。肺炎克雷伯菌的藥物敏感情況與大腸埃希菌基本一致。糞腸球菌對利福平、替考拉寧、萬古霉素和氨芐西林的耐藥率較低，耐藥率分別為0%、0%、0%、14.29%，對紅霉素、慶大霉素、左氧氟沙星等耐藥率高(>70%)[17]。我國“兩廣”地區結石發病率居國內前列。本研究團隊分析了215例來自廣西的腎結石并尿路感染患者的病原菌分布，依次為大腸埃希菌(58.7%)、銅綠假單孢菌(10.9%)和糞腸球菌(8.7%)；最常見的大腸埃希菌對阿米卡星等氨基糖苷類抗生素的敏感率較高(77.8%)，對臨床常用的頭孢哌酮等頭孢類抗生素的耐藥率較高(62.9%)，對左氧氟沙星的耐藥率為44.4%。亞胺培南對絕大多數細菌有較高的抗菌活性，值得警惕的是本組分離出的1株鮑曼不動桿菌，對包括亞胺培南在內的所有抗生素均耐藥[18]。而廣東地區結石患者尿培養分離出的大腸埃希菌對頭孢美唑、頭孢替坦、丁胺卡那霉素、替加環素、哌拉西林/他唑巴坦以及碳青霉烯類藥物的敏感性高于90%；對氨芐西林、頭孢唑啉、頭孢噻肟、頭孢曲松、左氧氟沙星、環丙沙星的敏感性低于40%[19]。

支原體是介于細菌和病毒之間的微生物，分為解脲支原體和人型支原體，常常引起尿道炎、前列腺炎和宮頸炎等泌尿生殖系統感染。同時，支原體也是感染性尿石形成的重要病原體。有研究顯示[20]，感染性結石的支原體培養陽性率為23.9%，對強力霉素高度敏感，其次為四環素，對紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素的耐藥率分別為57.9%、52.8%、58.8%。尤其值得關注的是，與初發結石患者相比，復發性結石患者的尿道支原體感染率顯著增高，接受抗支原體治療后，結石復發率顯著降低，提示復發性結石可能與支原體感染有關。因此，對于合并支原體感染的結石患者，積極治療支原體感染可能會更有效地降低結石復發[8，21]。

3 結語與展望

泌尿系結石和感染互為因果，互相促進。充分了解病原菌種類及其藥敏結果對于泌尿系感染的治療具有較強的指導意義。本文通過綜合分析國內不同地區泌尿系結石并感染的病原菌分布和耐藥性發現，大腸埃希菌是主要的病原菌，占所有病原菌的35.3%～63.5%，糞腸球菌和表皮葡萄球菌也是較常見的病原菌。哌拉西林/他唑巴坦和頭孢哌酮/舒巴坦以及阿米卡星為敏感性較高的藥物，可作為一線藥物選擇使用；亞胺培南等碳青霉烯類抗菌活性較高，可作為治療嚴重泌尿系感染和膿毒血癥的首選藥物。而常用的三代頭孢類和喹諾酮類藥物的耐藥性較高，在抗感染治療效果不佳時應考慮其耐藥的可能，究其原因，可能與病原菌的變異和長期不合理使用抗生素有關。醫生在進行臨床決策時，應結合患者個體差異，綜合考慮，規范用藥。