非酒精性脂肪肝病患者的飲食和運動管理研究進展

張 文，房 麗 綜述 牛海艷 審校

非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)，是指在除外酒精和其他明確的損肝因素所致的肝細胞內脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征[1]，是與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關的獲得性代謝應激性肝損傷。NAFLD的疾病譜主要包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、NASH肝硬化，最終可能進展為肝細胞癌(HCC)[2]。目前，NAFLD已成為全球慢性肝病的主要病因，在西方國家發病率為20%～30%，主要與久坐、運動量少等生活方式，以及不適當的飲食習慣有關[3]。研究表明，占80%的美國人都患有肥胖癥，其中三級肥胖體重指數(BMI>40 kg/m2)人群中NAFLD發病率為90%，而NASH發病率為2%～3%[4]。此外，NAFLD在糖尿病患者中非常普遍，2型糖尿病發展為NAFLD、NASH和晚期NASH的風險較高，進展到肝纖維化，肝細胞癌時肝臟相關的死亡風險增加[5]。而目前對于NAFLD的治療，主要仍是以生活干預為基礎的方案，筆者對NAFLD患者的飲食及運動療法等非藥物治療方式進行綜述。

1 發病機制

由于NAFLD病因復雜，其中“二次打擊學說”是目前較為公認的發病機制。第一次打擊是肝臟脂肪大量儲積，抑制了脂肪分解，從而使肝臟中脂肪酸大量流入，促使氧化應激增加，使內質網和線粒體功能障礙，導致肝細胞損傷、炎性反應和纖維化[6-8]。第二次打擊是腸道通透性增加導致脂多糖(LPS)和細菌DNA等產物增加，患有NAFLD和腸道通透性增加的受試者肝臟內毒素增加，最終導致了肝臟炎性反應。從NAFLD發病機制可以看出，飲食及運動療法等非藥物治療方式有望改善甚至逆轉NAFLD的進展。

2 營養和飲食管理

營養成分對脂肪肝發展的影響尚未完全明確，飲食中的微量元素可以抑制脂肪肝的形成，而飲食對不同性別、人群可產生不同的效果。對NAFLD患者飲食建議是盡可能避免食用導致肥胖、胰島素抵抗(IR)和2型糖尿病、血脂異常的食物。

2.1 體重 NAFLD患者科學控制體重，不僅可以防止脂肪變性，還能緩解炎性反應、肝細胞損傷和肝纖維化，因此理想的減重目標至少要大于體重的10%。減輕體重在NAFLD的治療中非常重要[9]，與健康人群相比，肥胖人群需要消耗更多的熱量、飽和脂肪和膽固醇，以及較低的多不飽和脂肪酸、纖維和維生素C和E。研究表明控制體重不僅可以降低肝臟脂肪含量，同時對炎性反應和纖維化的發生有一定改善價值[10]。

2.2 糖類 過量攝取糖類會加重NAFLD病情，而且糖類的攝入量與炎性反應程度呈正相關。低糖類飲食即每天攝入量<45%，在減輕體重、降低肝內三酰甘油含量方面具有很重要的作用。在一項關于低糖類和低脂飲食(≤25%脂肪/d)對比試驗中，減少糖類飲食可以降低肝內三酰甘油的形成，增加高密度脂蛋白的含量[11]。添加果糖的量每天不應超過總碳水化合物總量的5%，但也有研究認為，食用果糖或蔗糖并沒有足夠的證據證明可以導致NAFLD[12]。因此，人體每日攝取糖類總熱量應該為45%～60%，可以食用水果、蔬菜、全谷物、豆類、低脂牛奶等食物。

2.3 蛋白質 蛋白質缺乏可導致營養不良性脂肪變性，但是，蛋白質攝入過多會增加腎臟硬化、高血壓和腎衰竭等急性腎臟疾病的風險[13]。因此，每天攝入中等量蛋白質(占總能量的20%～25%)即可，這樣既安全又可能夠維持基礎需求[14]。而對于2型糖尿病患者，美國糖尿病協會(ADA)建議每日蛋白質的攝入量為5%～20%[15]。

2.4 脂肪 動物研究表明，富含脂肪的飲食會導致肝細胞脂肪變性和細胞內鐵的沉積，這與高脂飲食增加了血清中三酰甘油水平有關[16]。建議每日攝入脂肪酸熱量需低于1%，但對于有心血管疾病患者，建議攝入植物油以大豆、玉米和葵花籽為代表，200～300 mg/d，攝入5%～10%的總番茄紅素和維生素E。不鼓勵過多的攝入ω-6多不飽和脂肪酸，因為它會改變炎性反應標志物，使脂質過度氧化。而ω-3多不飽和脂肪酸可作為NAFLD的輔助治療，每天食用1 g的ω-3多不飽和脂肪酸可以減少脂肪的生成，每天2 g可以降低肝臟轉氨酶水平、空腹血糖值，并減少三酰甘油生成及肝臟浸潤程度。然而，對于重度高三酰甘油血癥(>500 mg/dl)每天攝入深海ω-3(2～4 g)，會增加患胰腺炎的風險[17]。

2.5 纖維食物 纖維物質根據溶解性可分為：(1)可溶性的果膠(水果)和樹膠(燕麥、大麥、豆子、豌豆、扁豆和鷹嘴豆)；(2)不可溶性的纖維素(小麥)、半纖維素(谷物)和木質素(綠色蔬菜)。不可溶性纖維可以增加飽腹感，因此有助于減少熱量攝入和調節腸道；可溶性纖維可以緩慢調節胃排空，利于葡萄糖和膽固醇的吸收?；诖?，關于血脂異常、2型糖尿病和代謝綜合征的患者,每日纖維攝入量的建議為20～40 g，其中可溶性纖維為5～15 g[18, 19]。

2.6 益生元和益生菌 益生元是不可分解的可以增殖的腸道益生菌，益生菌主要為乳酸桿菌和雙歧桿菌。動物模型研究顯示，益生元在治療肝脂肪變性方面有很好的應用前景[20]。益生元可以調節局部菌群，改善上皮屏障，減輕腸道炎性反應和氧化應激預防和治療肝臟脂肪變性。臨床試驗結果顯示含益生元的酸奶可以改善肝酶、總蛋白和低密度脂蛋白含量及固醇水平[21]，益生菌可以降低轉氨酶和總轉氨酶,有望成為NAFLD的治療方法。

2.7 維生素E 由于氧化應激被認為是肝細胞損傷的機制之一，維生素E作為一種天然抗氧化劑可以改善脂肪變性、炎性反應和降低轉氨酶水平。通過不同劑量的隨機試驗結果顯示，維生素E可改善AST和ALT水平[22]，美國胃腸病學會(AGA)建議非糖尿病NASH患者每天使用800 U的維生素E可以改善肝臟組織學程度，延緩疾病進展，然而不建議患有NASH的糖尿病患者使用維生素E[23]。

2.8 飲酒問題及其他 流行病學研究表明，每日少量飲酒對NAFLD的發展和進展具有保護作用，主要是通過改善外周胰島素抵抗，少量飲酒并不影響血清轉氨酶[24]。適度飲酒可降低患有NAFLD、NASH的肝纖維化及肝硬化的風險，但是更多的研究并不支持NAFLD患者飲酒。NAFLD患者應嚴格限制大量飲酒，男性酒精攝入量應控制在30 g/d 以下，女性酒精攝入量控制在20 g/d以下。NASH和進展期肝纖維化患者作為終末期肝病進展的高危人群，應該嚴格戒酒?？梢赃m當飲用咖啡，咖啡中含有的咖啡因、雙萜化合物和綠原化合物可以改善肝纖維化，保護肝細胞。

3 運動管理

運動在預防和治療NAFLD中起到至關重要的作用，運動可以預防肥胖，并且能影響脂質和葡萄糖代謝。運動還與飲食調整相結合，通過減肥降低NAFLD。運動可以降低NAFLD的發生率，一項研究表明中等強度有氧運動可以改善NAFLD程度，有氧運動能更有效地減少內臟脂肪、肝脂肪含量，降低ALT和HOMA-IR的水平，而運動治療NAFLD的效果與體重減輕無關[25]。定期進行有氧運動本身可以減少受試者體內肝臟脂質的含量，有氧運動可以增加肌肉細胞內三酰甘油的合成，減少脂肪代謝產物的積累，減輕與IR相關的炎性反應[26, 27]。有氧運動的主要生理機制包括激活腺苷一磷酸激酶(AMPK)蛋白，減少丙二酰輔酶A(丙二酰輔酶A)，從而增強肉堿酰基轉移酶1(cat1)的作用，改善線粒體氧化和運輸脂肪酸。降低肝內脂質的機制伴隨著物理指標的變化，可反映胰島素敏感性的變化強度。循環胰島素水平升高導致SREBP轉錄因子“過度表達”，主要是肝臟SREBP-1C，刺激內源性和增加肝內脂質。在NAFLD患者中，新生脂肪生成持續升高，這有助于肝內脂質積累和增加三酰甘油含量。反過來，這會導致疾病惡化，從而形成一個惡性循環，在這個惡性循環中，導致高門靜脈胰島素水平和肝內脂質增加。有跡象表明，通過增加GLUT-4葡萄糖轉運蛋白紋狀體、糖原合成酶、胰島素受體和糖原在肌肉和肝臟中的表達和活性，可通過改善血糖控制和脂質氧化來打破這一循環運動減輕炎性反應，減少TNF-α等炎性反應因子產生，從而減輕氧化應激和肝臟炎性反應[28]。在肝功能異常的患者中，運動有助于降低高鐵水平和硫代巴比妥酸活性(TBARS)和增加脂聯素濃度，有助于提高肥胖者的先天免疫能力，平衡炎性反應前信號通路，降低炎性反應細胞因子[28, 29]。

NAFLD運動指導方法為：(1)每天20～60 min中等強度有氧運動，每周至少5 d以上的大肌群鍛煉；(2)每周3次中高強度耐力訓練；(3)通過每周3次中高強度抗阻力運動，累計超過250 min的有氧運動，可以對NAFLD患者獲益。然而，現有數據支持體育鍛煉，主要是有氧運動有利于NAFLD，如何確定改善NAFLD的理想的運動方案仍需要大樣本研究。

綜上所述，NAFLD的治療涉及多方面的努力，包括運動、藥物和飲食的綜合療法。更重要的是需要進行生活方式的干預和改善，今后還需要更多的研究。