化瘀消癥顆粒治療早期輸卵管妊娠的臨床療效觀察

邱嬪,廖慧妍,李安,袁爍,郜潔,鄧高丕

（1.廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學，廣東廣州 510405）

異位妊娠是指受精卵在子宮腔以外的部位著床發(fā)育，其中輸卵管妊娠約占95%[1]。筆者所在的廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院婦科是國家臨床重點專科，已針對輸卵管妊娠進行了20多年的基礎研究及臨床研究，作為國家中醫(yī)重點專科優(yōu)勢病種“異位妊娠”協作分組組長單位，牽頭制定了異位妊娠（輸卵管妊娠）的中西醫(yī)結合診療方案及中醫(yī)臨床路徑，并已在全國進行了推廣。通過對應用“輸卵管妊娠中西醫(yī)結合治療優(yōu)化方案”中屬于藥物治療的患者進行有效率的總結與評價，其中藥物治療總有效率達81.48%[2]。

導師鄧高丕教授及研究團隊研發(fā)的化瘀消癥顆粒已獲得廣東省食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療機構新制劑注冊批件，并于2017年5月26日起供應臨床，已用于早期輸卵管妊娠的輔助治療。本研究進一步觀察了化瘀消癥顆粒治療早期輸卵管妊娠的臨床療效，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 收集2016年1月至2018年5月在廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院婦科病房住院治療的輸卵管妊娠患者，共271例。根據是否使用化瘀消癥顆粒，分為治療組165例和對照組106例。

1.2 診斷標準 輸卵管妊娠診斷標準參照《婦產科學》[3]及《中醫(yī)婦科學》[4]。①停經史，或短暫停經后不規(guī)則陰道流血；②下腹一側疼痛或無明顯腹痛；③婦科檢查提示子宮略大，一側附件區(qū)偶可觸及包塊；④血β人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）陽性；⑤B超檢查宮腔內無妊娠囊，宮旁可探及邊界不清的混合性包塊；⑥后穹窿穿刺者可抽出不凝血或行診斷性刮宮者病理回報未見絨毛組織。

1.3 納入標準 ①符合上述輸卵管妊娠診斷標準；②患者生命體征平穩(wěn)，肝腎功能無明顯異常，無血液系統(tǒng)疾病；③無陰道大量流血；④無劇烈腹痛；⑤知情并理解治療方案，簽署相關同意書的患者。

1.4 排除標準 ①不符合上述診斷及納入標準者；②存在藥物治療禁忌癥者；③血β-HCG已轉陰者；④合并宮內妊娠者；⑤非輸卵管部位異位妊娠者；⑥輸卵管妊娠破裂需手術治療者或有直接手術意愿者；⑦患者不配合，無法遵方案實施治療者。具體排除納入流程見圖1。

圖1 排除納入標準流程圖Figure 1 Flowing chart for the inclusion of the subjects

1.5 治療方法

1.5.1 中西醫(yī)結合治療方案的藥物治療 2組均依據患者治療意愿及輸卵管妊娠的病情影響因子評分模型，給予輸卵管妊娠中西醫(yī)結合治療方案[2]的藥物治療，包括：①中藥驗方加減：宮外孕1號方（丹參、赤芍、桃仁）酌加蜈蚣、紫草、天花粉、黃芪、黨參，每日1劑，水煎服；②散結鎮(zhèn)痛膠囊（江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司生產，批準文號：國藥準字Z20030127）口服，每次4粒，每日3次；③丹參注射液（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司生產，批準文號：國藥準字Z32021228）20 mL加入250 mL的5%葡萄糖注射液中，靜脈滴注，每日1次；④雙柏散（廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，批準文號：粵藥制字Z20070835），每次200 g，用適量蜂蜜和水調成膏狀后熱敷下腹部，每日1次。⑤血β-HCG ≥ 1 000 mmol∕L，或輸卵管妊娠包塊≥5 cm者，加用甲氨蝶呤（廣東嶺南制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字H20074222），用量為50 mg×體表面積，單次用藥，分臀肌注。

1.5.2 治療組 在中西醫(yī)結合治療方案的藥物治療基礎上，給予化瘀消癥顆粒治療。用法：化瘀消癥顆粒（由天花粉、紫草、桃仁、丹參、赤芍等組成，廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院院內制劑，批準文號：粵藥制字Z20170001），口服，每次2袋，每日3次。

1.5.3 對照組 在中西醫(yī)結合治療方案的藥物治療基礎上，給予血府逐瘀顆粒治療。用法：血府逐瘀顆粒（江蘇晨牌藥業(yè)集團股份有限公司生產，批準文號：國藥準字Z20050016），口服，每次1袋，每日3次。

1.5.4 療程及注意事項 2組治療療程均以4周為上限。如用藥期間出現生命體征不平穩(wěn)，腹痛加劇，血中β-HCG值不降或升高，需改手術治療；如血分析及肝腎功能異常，應暫停用藥。

1.6 觀察指標 ①觀察患者陰道流血及腹痛情況，如腹痛加劇，生命體征不平穩(wěn)者，需中轉手術治療；②每3 d監(jiān)測1次血β-HCG值，并記錄其轉陰時間；③治療10 d后復查盆腔B超，監(jiān)測附件包塊變化情況。

1.7 療效評價標準 有效：癥狀及體征明顯緩解或消失；血中β-HCG值持續(xù)下降或轉陰性；盆腔B超提示包塊縮小或消失。無效：癥狀及體征無明顯緩解甚至加劇；血中β-HCG值持續(xù)陽性或升高；盆腔B超提示包塊增大；中轉手術治療。

1.8 統(tǒng)計方法 應用Empower Stats（易侕統(tǒng)計）與R3.4.3軟件進行統(tǒng)計分析。采用單因素分析方法對影響異位妊娠藥物治療的相關因素進行評價，采用多元回歸分析方法進行協變量的篩選，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較 治療組165例患者，平均年齡（30.6±5.8）歲；停經時間（47.2±11.4）d，腹痛天數（3.3±7.0）d，陰道流血天數（10.4±10.0）d；血 β-HCG 值（1 061.2 ± 2 309.7）mmol∕L，孕酮（P）值（23.0 ± 25.5）pmol∕L；既往異位妊娠次數：0次144例（87.3%），1次19例（11.5%），≥2次2例（1.2%）；既往流產次數：0次62例（37.6%），1次 54例（32.7%），≥ 2次 49例（29.7%）；治療方法：中醫(yī)療法115例（69.7%），中西醫(yī)結合療法50例（30.3%）。對照組106例患者，平均年齡（31.0±5.1）歲；停經時間（48.4±14.4）d，腹痛天數（2.7 ± 5.7）d，陰道流血天數（10.9±10.6）d；血β-HCG值（1 175.9±1 696.6）mmol∕L，P值（27.7 ± 37.0）pmol∕L；既往異位妊娠次數：0次24例（22.6%），1次73例（68.9%），≥2次9例（8.5%）；既往流產次數：0次39例（36.8%），1次 27例（25.5%），≥2次 40例（37.7%）；治療方法：中醫(yī)療法74例（69.8%），中西醫(yī)結合療法32例（30.2%）。2組患者除既往異位妊娠次數比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）外，2組的平均年齡、停經時間、腹痛天數、陰道流血天數、血中β-HCG和P值、既往流產次數、治療方法等比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），表明2組患者的基線資料基本一致，具有較好的可比性。

2.2 結果分析

2.2.1 單因素分析 對影響異位妊娠藥物治療的相關因素，如流產次數、異位妊娠次數、年齡、腹痛天數、陰道流血天數、治療方法、血中β-HCG和P值等進行統(tǒng)計分析，其中異位妊娠次數、治療方法、血β-HCG值各因素比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。結果見表1和表2。

2.2.2 篩選多元回歸分析的協變量 采用多元回歸分析方法篩選協變量。首先運行基本模型，記錄X的回歸系數β1為起始回歸系數，再在模型中加入Z，評估β1的變化，看調整協變量Z后，X對Y的作用是否有變化；最后運行一個完整的模型，即調整所有可能的因素，從模型中剔除Z，評估β1的變化。

基本模型：Y＝β0+β1X；

基本模型引進Z：Y＝β0+β1X+β2Z；

完整模型：Y＝β0+β1X+β2Z+β3A2+…；

完整模型中剔除Z：Y＝β0+β1X+β3A2+…。

結果見表3。其中標準1（在基本模型中引進協變量或在完整模型中剔除協變量對X的回歸系數的影響＞10%[5]）篩選出的協變量：血中β-HCG和P值、陰道流血天數、停經天數、腹痛天數、異位妊娠次數。標準2（標準1或協變量對Y的回歸系數P值＜0.1）篩選出的協變量：治療方法、血中β-HCG和P值、陰道流血天數、停經天數、腹痛天數、異位妊娠次數。

表1 影響異位妊娠藥物治療的相關因素的單因素分析（1）Table 1 Exploration of influencing factor for therapeutic efficacy of ectopic pregnancy with single factor analysis（1）

表2 影響異位妊娠藥物治療的相關因素的單因素分析（2）Table 2 Exploration of influencing factor for therapeutic efficacy of ectopic pregnancy with single factor analysis（2）

2.2.3 療效比較 結果見表4。在校正了影響結局的變量之后，與對照組比較，治療組療效得到了顯著提高[OR：0.3；95%CI（0.1，0.6）]，2 組療效比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

表4 2組患者的療效比較Table 4 Comparison of clinical efficacy in the two groups

3 討論

異位妊娠現仍是導致早期妊娠婦女死亡的重要原因[6]，近年來異位妊娠的發(fā)病率逐年上升[7]，發(fā)病人群呈現低齡化，未正常生育者亦明顯增多。中藥治療輸卵管妊娠雖已在臨床治療中取得了一定的療效，但中藥復方因其組方不統(tǒng)一，藥材質量難以控制，化學成分復雜，制劑工藝不統(tǒng)一，因此療效評價仍未能取得完全的說服力。基于此種現狀，鄧高丕教授及其研究團隊20多年來對化瘀消癥殺胚中藥復方進行了大量的基礎研究及臨床探索，分別進行了系統(tǒng)的組方篩選、制劑和提取工藝、藥材質量標準的研究。研發(fā)出的醫(yī)院制劑“化瘀消癥顆粒”（廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院院內制劑，批準文號：粵藥制字Z20170001），因其劑型的統(tǒng)一性、質量的可控性，能夠對中西醫(yī)結合診療方案的臨床療效提供更科學的依據，有著深刻的現實意義。

輸卵管妊娠的中醫(yī)病機基礎在于瘀阻少腹，屬實證，治療的關鍵在于殺胚及消癥。化瘀消癥顆粒功專化瘀消癥，主要適用于輸卵管妊娠少腹血瘀證的輔助治療。其中天花粉可消腫排膿，研究證實其能使胎盤絨毛合體滋養(yǎng)層細胞變性壞死[8]；紫草可引起絨毛細胞壞死，對絨毛HCG的產生有抑制作用[9]；桃仁能提高纖溶活性，丹參、赤芍涼血祛瘀、消腫生肌，有利于異位妊娠病灶周圍組織炎癥消退，促進包塊的吸收[10]；且丹參聯合甲氨蝶呤可提高其生物利用度，促進吸收，使藥效更為明顯[11]。

劉玲等[12]運用高效液相—質譜聯合分析方法證實了在SD大鼠含藥血清中含有上述中藥成分，是中藥治療輸卵管妊娠的藥效基礎。本課題組[13，14]通過多角度證實化瘀消癥中藥復方一方面可通過上調 FAS∕FASL、Bcl-2∕Bax凋亡通路相關蛋白的表達，即通過誘導Caspase介導的死亡受體及線粒體凋亡通路而促進滋養(yǎng)細胞凋亡，另一方面通過拮抗雌孕激素、加速輸卵管蛻膜的溶解致絨毛組織及蛻膜組織變性、壞死；這可能是其降低HCG、縮小異位妊娠包塊的機制之一，從而在實際應用中表現出了“殺胚”的效應。

本研究中，單因素分析結果顯示異位妊娠次數、治療方法、血中β-HCG值是影響藥物療效的主要因素，經校正了影響結局的變量后，與對照組比較，治療組療效提高了70%[OR：0.3；95%CI（0.1，0.6）]，2組療效比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

化瘀消癥顆粒不僅使更多的患者免于手術治療的痛苦，且因其組方穩(wěn)定，質量可控，制劑工藝先進，較之既往輔助治療的中成藥更具有治療的針對性，更利于臨床療效評價，適宜推廣應用。但因其正式應用于臨床時間尚短，且為院內制劑，受地域影響，存在暫時無法進行多中心研究、樣本量較少的局限，確切的結論有待于后續(xù)進一步開展多中心、大樣本的臨床研究加以證實。