自擬加味瓜蔞薤白半夏湯對痰熱蘊肺型慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者炎癥因子及凝血功能的影響

黃楚燕,梁宏宇

（1.廣州中醫藥大學第一附屬醫院藥學部門診中藥房，廣東廣州 510405；2.廣東省第二中醫院心腦血管二區，廣東廣州 510095）

隨著環境污染的加劇和吸煙人數的增加，近年來，我國慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary diseases，COPD，簡稱慢阻肺）發病率顯著升高[1]。作為一種慢性支氣管炎，患者主要表現為呼吸不暢、胸悶等，隨著病情發展、惡化，極易出現咳痰、呼吸困難等癥狀，導致需要額外治療，此階段為慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbationofchronicobstructivepulmonarydiseases，AECOPD）[2]，患者體內炎癥因子大量分泌，導致肺功能顯著下降，嚴重者引發肺心病或呼吸衰竭等并發癥，甚至導致死亡。世界衛生組織（WHO）預測，COPD將于2020年升至全球死亡原因的第3位[3]。目前應對方式仍停留于西醫常規抗炎、祛痰藥物治療，仍無法取得滿意的療效。祖國醫學雖無COPD病名，但筆者認為，其應歸屬于“肺脹”范疇，且其中以痰熱蘊肺證最為常見。渠樂等[4]報道使用止咳散加味對其進行治療，結果顯示患者的炎癥反應及血氣指標的改善作用均顯著優于常規西醫治療。本研究在常規西藥治療的基礎上，使用自擬加味瓜蔞薤白半夏湯對痰熱蘊肺型AECOPD患者進行治療，取得較好療效，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 采用前瞻性研究方法，選取廣東省第二中醫院2016年4月至2018年1月收治的痰熱蘊肺型慢阻肺急性加重期患者，共132例。所有患者按照入院順序編號，使用隨機數字表將患者隨機分為對照組和試驗組，每組各66例。本研究符合醫學倫理要求并獲醫院倫理委員會審核通過。

1.2 納入標準 ①西醫診斷符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2007年修訂版）》[5]中COPD診斷標準并處于急性加重期。②中醫診斷符合《慢性阻塞性肺疾病中醫診療指南（2011版）》[6]中COPD辨證標準，表現為：咳喘、氣急、痰多且色黃或白黏；大便干結、脈沉細數或細滑數、發熱口渴、舌苔黃膩。③患者或家屬同意參加本研究并簽署知情同意書者。

1.3 排除標準 ①合并心、肝、腎功能障礙者；②合并凝血功能障礙者；③合并嚴重感染、內分泌系統或免疫系統疾病者；④對本研究所用藥物過敏者；⑤有精神性疾病的患者。

1.4 治療方法

1.4.1 基礎治療 所有患者入院后均給予吸氧、營養支持、支氣管擴張等基礎治療。

1.4.2 對照組 給予常規西藥治療。包括：頭孢哌酮他唑巴坦鈉（海口奇力制藥股份有限公司生產，批準文號：國藥準字H20070233；規格：2 g∕支）2.0 g溶于0.9%生理鹽水100 mL靜脈滴注，每日2次；霧化吸入復方異丙托溴銨溶液[勃林格殷格翰國際公司（英國），進口藥品注冊證號H20150159；規格：2.5 mL∕支，10支∕盒]，每次1支，每日3～4次，7 d為1個療程，共治療2個療程。

1.4.3 試驗組 在對照組的基礎上加用加味瓜蔞薤白半夏湯治療。方劑組成：瓜蔞15 g、薤白10 g、半夏12 g、茯苓28 g、苦杏仁15 g、麻黃10 g、陳皮15 g、甘草6 g；伴發熱明顯者加金銀花、連翹各15 g，伴氣虛者加黃芪、黨參各15 g，痰鳴喘息者加葶藶子、射干各10 g，痰黃膠黏者加海蛤殼、浙貝母、玄明粉各10 g，大便干燥者加芒硝10 g，口舌干燥者加天花粉、蘆根各15 g。每日1劑，用清水500 mL煎取300 mL，分2次溫服，7 d為1個療效，共治療2個療程。

1.5 觀察指標及療效判定 ①觀察2組臨床療效；②觀察2組治療前后肺功能指標的變化情況；③觀察2組治療前后炎癥因子水平；④觀察2組治療前后凝血功能指標水平。

1.5.1 療效判定 療效判定參照文獻[7]，并由2名副主任以上醫生進行確認。痊愈：哮喘、咳痰、肺部啰音等不良癥狀消失，血常規及X線片檢測結果顯示正常；顯效：哮喘、咳痰、肺部啰音等不良癥狀基本消失，血常規及X線片檢測結果顯示顯著改善。有效：呼吸困難、紫紺等不良癥狀減輕，血常規及X線片檢測結果顯示有所改善；無效：不良癥狀無改善或加重。總有效率=（痊愈例數+顯效例數+有效例數）∕總例數×100%。

1.5.2 肺功能指標 使用COSMED QUARK PFT4肺功能儀對患者第1秒用力呼氣容積百分比（FEV1）、1秒用力呼氣容積占用力呼氣肺活量百分比（FEV1∕FVC）進行檢測，檢測儀器由意大利科時邁公司提供。

1.5.3 炎癥因子 取清晨靜脈血，低速離心后取上清液，使用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測患者血清炎性因子白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平（試劑盒由上海酶聯生物科技有限公司提供）；使用免疫比濁法檢測其C-反應蛋白（CRP）水平（試劑盒由上海酶聯生物科技有限公司提供）。

1.5.4 凝血功能指標 取清晨靜脈血，使用CA7007型全自動凝血分析儀檢測其D-二聚體（D-D）、活化部分凝血酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、凝血酶原時間（PT）、纖維原蛋白（fibrinogen，FIB），檢驗儀器購自德國西門子公司。

1.6 統計方法 采用SPSS 21.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，干預前后組內比較采用重復測量方差分析；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較 對照組66例患者中，男38例，女28例；有吸煙史者40例；平均年齡（61.23±5.68）歲； COPD病程（8.76±1.14）年。試驗組66例患者中，男41例，女25例；有吸煙史者35例；平均年齡（62.04±5.73）歲；COPD病程（9.02±1.51）年。2組患者的性別、年齡、病程、吸煙史等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者療效比較 表1結果顯示：治療2周后，試驗組總有效率為74.24%，對照組為45.45%，試驗組療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。

表1 2組患者療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy of the two groups n（p∕%）

2.3 2組患者治療前后肺功能指標比較 表2結果顯示：治療前，2組患者FEV1和FEV1∕FVC等肺功能指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的FEV1和FEV1∕FVC均較治療前明顯改善（P＜0.01），且試驗組對FEV1和FEV1∕FVC的改善作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

2.4 2組患者治療前后炎癥因子水平比較 表3結果顯示：治療前，2組患者IL-6、IL-8、TNF-α、CRP等炎癥因子水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者IL-6、IL-8、TNF-α、CRP等均較治療前明顯改善（P＜0.01），且試驗組的改善作用均優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表2 2組患者治療前后肺功能指標比較Table 2 Comparison of lung function indexes of the two groups before and after treatment （，p∕%）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別對照組試驗組FEV1 FEV1∕FVC N 66 66 t P治療后61.44±11.56①73.97± 11.61①②6.213 0.000治療前56.47±10.22 55.94±10.15 0.299 0.383治療后62.79±10.62①81.03± 11.31①②9.551 0.000治療前55.29±11.50 54.86±11.48 0.215 0.415

表3 2組患者治療前后炎癥因子水平比較Table 3 Comparison of inflammatory factor levels of the two groups before and after treatment （）

表3 2組患者治療前后炎癥因子水平比較Table 3 Comparison of inflammatory factor levels of the two groups before and after treatment （）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別對照組試驗組N t P治療后14.28±5.37①7.59± 3.86①②8.218 0.000 66 66 IL-6[ρ∕（ng·L-1）]治療前18.56±6.98 18.74±7.03 0.148 0.441治療后9.23±4.36①6.41± 3.25①②4.213 0.000 IL-8[ρ∕（pg·L-1）]治療前440.54±85.26 443.47±84.95 0.198 0.422治療后182.54±42.46①131.25± 40.32①②7.117 0.000 TNF-α[ρ∕（pg·L-1）]治療前549.88±84.69 552.78±85.27 0.196 0.422治療后228.46±73.89①170.58± 64.75①②4.786 0.000 CRP[ρ∕（mg·L-1）]治療前34.52±7.99 33.46±7.54 0.784 0.217

2.5 2組患者治療前后凝血功能指標比較 表4結果顯示：治療前，2組患者D-D、APTT、PT、TT、FIB等各項凝血功能指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者D-D、FIB水平均較治療前降低，APTT、PT、TT均較治療前縮短（P＜0.01），且試驗組在降低D-D、FIB水平和縮短APTT、PT方面優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表4 2組患者治療前后凝血功能指標比較Table 4 Comparison of blood coagulation indexes of the two groups before and after treatment （）

表4 2組患者治療前后凝血功能指標比較Table 4 Comparison of blood coagulation indexes of the two groups before and after treatment （）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別N對照組試驗組66 66 t P治療后13.27±2.06①10.44 ± 2.35①②7.357 0.000 D-D[ρ∕（ng·mL-1）]治療前652.44±98.34 630.28±95.82 1.311 0.096治療后454.57±89.59①335.50 ±81.51①②7.987 0.000 APTT（t∕s）治療前13.77±4.85 14.05±4.91 0.330 0.371治療后15.04±5.05①18.47 ±5.34①②3.791 0.000 PT（t∕s）治療前11.34±3.22 11.46±3.41 0.208 0.418治療后12.56±3.45①14.39± 3.53①②4.658 0.000 TT（t∕s）治療前13.29±2.38 13.59±2.40 0.721 0.236治療后14.31±2.42①14.88±2.69①1.280 0.102 FIB[ρ∕（g·L-1）]治療前15.57±2.19 15.68±2.21 0.287 0.387

3 討論

隨著我國環境污染和人口老齡化的加劇，COPD患者顯著增加，作為一種呼吸道非特異性慢性炎性反應疾病，由于患者肺部長期處于炎癥狀態，導致其終末小氣道重塑和收縮障礙[8]，患者常表現出呼吸困難、慢性缺氧等癥狀。隨著病情發展，急性加重期患者極易并發肺源性心臟病等致死性并發癥，嚴重影響患者的生活質量，并威脅其生命安全。Kearley等[9]報道指出，COPD患者在治療、環境等各種因素影響下，常表現為緩解期與急性加重期的相互交替。目前其發病機制尚不明確，現代醫學認為，其與環境污染、吸煙等導致的感染有關，由于患者的蛋白酶—抗蛋白酶失衡而引起慢性支氣管炎，炎性反應促進患者呼吸道黏液分泌和細胞增生，降低其氣道凈化能力；同時，炎癥反應影響患者的呼吸道結構，引起瘢痕形成，進一步影響患者的呼吸功能[10]。

根據患者喘息氣粗、咳喘、痰黃黏膩、胸部膨滿、身熱、尿黃、便干等證候特點，祖國醫學認為，AECOPD屬“咳喘”、“肺脹”等范疇[11]。《靈樞·脹論》曰：“肺脹者，虛滿而喘咳”；《靈樞·經脈》曰：“是動則病肺脹滿，膨膨而喘咳”。根據“急則治其標”原則，結合《金匱鉤玄》所云“屬熱與痰在肺”，應施以清熱化痰、降逆平喘之法，以達熱去、痰消、喘息之功效。瓜蔞薤白半夏湯出自醫圣張仲景的《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證治第九》，原方用于治療胸痹心痛，筆者認為心肺同居胸中，即對其進行加減，用于治療AECOPD。在本方中，瓜蔞清熱滌痰、寬胸散結、潤燥滑腸；薤白行理氣寬胸、通陽散結之功；半夏燥濕化痰、降逆止嘔；茯苓利水滲濕、寧心安神；苦杏仁止咳平喘、潤腸通便；麻黃宣肺氣、散風寒、利尿；陳皮燥濕化痰；甘草調和諸藥。諸藥合用，共奏降氣化痰、通陽散結、運胸中大氣之功效。

IL-6是由多種細胞參與分泌的一種炎性因子，其能刺激T細胞增殖及細胞毒性T淋巴細胞（CTL）活化，促進B細胞增殖；IL-8則是一種趨化因子，當機體受到病原體入侵或發生感染時，其能促進白細胞向感染處趨集；TNF-α由單核巨噬細胞分泌，可以促進T細胞產生各種炎癥因子，幾種因子互相作用，進而影響機體炎癥反應。CRP則是由肝臟分泌的一種急性相蛋白，其水平能有效反映患者機體炎癥反應。D-D主要反映纖維蛋白溶解功能，是有效反映凝血及纖溶的指標；APTT及PT水平則能分別反映患者外源性和內源性凝血功能，其水平降低代表凝血途徑激活；同時，FIB也是一種常用的反映凝血功能的指標。

本研究結果顯示：（1）經2周的治療后，試驗組的總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。（2）治療前，2組患者各項肺功能指標、炎癥因子水平、凝血功能指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，2組患者各項肺功能指標、炎癥因子、凝血功能指標均較治療前改善（P＜0.01），且除TT外，試驗組對各項肺功能指標、炎癥因子、凝血功能指標的改善作用均優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01），提示患者機體嚴重反應緩解，肺功能及凝血功能改善。劉領等[12，13]報道的研究結果與筆者本次研究的結果相符，指出COPD患者凝血功能異常與其炎性反應呈正相關。同時，路東明等[14]指出，血清炎性因子與患者肺功能密切相關。根據以上觀點，結合本次研究結果，筆者分析，炎性因子可促進凝血酶原復合物和血管內皮細胞組織因子分泌，同時增強其活性，從而使外源性凝血途徑激活而促進凝血；此外，炎癥反應可抑制抗凝因子的表達，降低患者機體抗凝系統功能。本研究所用方劑加味瓜蔞薤白半夏湯有宣肺鎮咳、化痰平喘、扶正祛邪作用，結合西醫治療，可有效緩解患者炎癥反應，進而改善患者凝血功能和肺功能，從而提高臨床療效。此外，韋金榮[15]將藥物進行炮制，發現炮制后藥物的療效更佳。

綜上所述，自擬加味瓜蔞薤白半夏湯能有效改善痰熱蘊肺型AECOPD患者凝血功能和肺功能，緩解其機體炎癥反應，從而提高臨床療效，但其是否對其他證型具有良好效果有待更多試驗加以證實。