加味逍遙散聯合硫酸羥氯喹治療肝郁脾虛型原發性干燥綜合征的臨床觀察

何清華,張露鶴,陳紀藩,黃廣文,劉清平

（1.廣州中醫藥大學，廣東廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東廣州 510405）

原發性干燥綜合征（sjogren syndrome，SS）是風濕免疫科較為常見的疾病，目前西醫治療的主要目的是緩解患者干燥癥狀，常予以對癥處理，使用人工唾液和淚液替代治療以改善癥狀。口干燥癥者，減輕口干較為困難，臨床使用人工唾液的效果很不理想，且人工唾液作用時間短，口感差。長期眼干燥癥者可導致眼部疾病，如干燥性角結膜炎。臨床上可酌情使用毒草堿膽堿能受體，刺激腺體分泌，如毛果蕓香堿，但此類藥物不良反應較多，包括出汗、尿頻、腸激惹等，臨床較少應用。系統性治療包括使用免疫抑制劑、激素和生物制劑等，但免疫抑制劑不良反應較多，有骨髓抑制、肝腎功能損傷等副作用，臨床運用需要規律監測血常規和肝腎功能，以便及時發現不良反應發生而停減藥，或更改治療方案；激素長期應用可導致骨質疏松、感染等風險增加；而使用生物制劑治療者發生血清病樣不良反應的概率較高，且價格昂貴，應用不充分[1]。目前本病尚無法根治，患者病情易反復，嚴重影響患者的身心健康。中醫通過辨證論治以調節患者臟腑功能，中西醫聯合治療，可標本兼治，療效顯著，值得臨床推廣應用。

陳紀藩教授從事風濕病臨床工作數十載，積累了豐富的臨床經驗，對于運用中醫藥治療風濕類疾病有獨到見解。陳教授從“女子以肝為先天”及“脾主運化”的理論出發，使用加味逍遙散治療肝郁脾虛型干燥綜合征，取得較好療效。本研究通過觀察加味逍遙散治療肝郁脾虛型干燥綜合征的臨床效果及安全性，以期為干燥綜合征的臨床治療提供參考依據。現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 本研究病例均為2016年12月～2017年12月在廣州中醫藥大學第一附屬醫院門診或住院部就診的肝郁脾虛型干燥綜合征患者，全部為女性，共60例。采用隨機數字表將患者隨機分為觀察組和對照組，每組各30例。

1.2 診斷標準 （1）西醫診斷標準：參照2002年修訂的原發性干燥綜合征國際分類（診斷）標準[1]。（2）中醫肝郁脾虛診斷標準：主癥皆為口干、眼干。次癥為：情志抑郁，胸脅脹痛，納食欠佳，倦怠乏力，食后腹脹；噯氣，乳脹或捫及結塊，便溏，脈弦緩，舌質淡紅、苔薄白或薄黃。具備主癥及3項次癥（必須有1項次癥是包括舌和∕或脈象特征）。

1.3 納入、排除和脫落標準

1.3.1 納入標準 ①符合西醫診斷分類標準；②符合中醫肝郁脾虛診斷標準；③自愿參加本研究并簽署知情同意書者。

1.3.2 排除標準 ①合并其他免疫系統疾病者；②神經器質性病變、精神異常，不能配合治療者；③孕婦或哺乳期婦女；④合并心、腦、肝、腎、造血系統等重要臟器系統疾病者。

1.3.3 脫落標準 ①不能配合治療而無法完成治療療程者；②對所用藥物過敏或出現不良反應而更改治療方案者；③資料不全或失訪者。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組 給予硫酸羥氯喹治療。用法：硫酸羥氯喹（上海中西制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字H19990263；規格：0.1 g∕粒）口服，每次0.2 g，每天2次，30 d為1個療程，連續治療3個療程。

1.4.2 觀察組 在對照組的基礎上給予加味逍遙散治療。方藥組成：柴胡15 g、當歸15 g、白芍15 g、白術15 g、茯苓15 g、麥冬15 g、竹茹15 g、甘草6 g、生姜15 g、薄荷6 g。每日1劑，用水500 mL，煎取藥汁約200 mL，于空腹時溫服，30 d為1個療程，連續治療3個療程。

1.5 觀察指標及療效評定

1.5.1 口干、眼干評分 采用視覺模擬法（VAS）評分：畫一條10 cm長的橫線，始端為0，表示無口干眼干；末端為10，表示劇干，需要不停喝水或點滴眼液（頻率為至少每5 min 1次）；中間數值表示不同程度的干燥。患者根據自我感覺在橫線上標記干燥的程度。

1.5.2 實驗檢測指標 唾液流率（平均＜0.6 mL∕min為異常）；淚液流率（schirmer實驗、濾紙實驗，5 min內浸潤長度≤10 mm為異常）；淚膜破碎時間（短于10 s為異常）[2]。

1.5.3 抽血檢驗指標 主要檢測患者血清C-反應蛋白（CRP）和肝腎功能指標[谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、血肌酐（SCr）、尿素（BUN）]。于治療前和治療后清晨分別抽取患者空腹外周靜脈血，送廣州中醫藥大學第一附屬醫院檢驗科檢驗。

1.5.4 生活質量 分別于治療前后對患者行生活質量量表（SF-36）評分，主要包括生理機能、生理職能、軀體疼痛、一般健康狀況、精力5方面，分值越高表示健康狀況越好。

1.5.5 療效評價 參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[3]中相關療效標準制定。顯效：治療3個療程后主癥消失（VAS評分≤3分），或實驗檢測指標提高50%以上。有效：治療3個療程后主癥好轉（3分＜VAS評分≤6分），或10%＜濾紙試驗改善≤50%。無效：治療3個療程以上，主癥兼癥雖有所改善但不穩定（6分＜VAS評分），濾紙試驗改善≤10%甚或加重。

1.6 統計方法 采用SPSS 12.0統計軟件進行數據的統計處理。計量資料以均數±標準差（）表示，組內治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用方差分析；計數資料用率（%）表示，組間比較采用非參數卡方檢驗及秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者的年齡等基線資料比較 對照組患者的平均年齡為（46.2±5.06）歲，觀察組為（46.67±5.45）歲。2組患者的年齡、病程、病情等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者臨床療效比較 表1結果顯示：治療3個月后，對照組1例患者出現白細胞明顯下降需更改治療方案而被剔除，對照組和觀察組的總有效率分別為62.07%和96.67%，組間比較，觀察組療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（χ2=10.89，P=0.001）。

表1 2組患者臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy in the two groups n（p∕%）

2.3 2組患者治療前后主癥VAS評分和SF-36量表評分比較 表2結果顯示：治療前，2組患者口干、眼干VAS評分和SF-36量表評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療3個月后，2組患者口干、眼干VAS評分均顯著下降（P＜0.01），SF-36量表評分均顯著升高（P＜0.01）。組間比較，觀察組在降低口干、眼干VAS評分和提高SF-36量表評分方面均優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。提示加味逍遙散聯合硫酸羥氯喹可顯著改善患者口干、眼干癥狀及生活質量。

表2 2組患者治療前后主癥VAS評分和SF-36量表評分比較Table 2 Comparison of VAS scores of the primary symptoms and SF-36 scores in the two groups before and after treatment （，s∕分）

表2 2組患者治療前后主癥VAS評分和SF-36量表評分比較Table 2 Comparison of VAS scores of the primary symptoms and SF-36 scores in the two groups before and after treatment （，s∕分）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

SF-36量表評分58.5±6.44 84.13±4.67①58.43±7.07 115.93± 6.05①②組別對照組N觀察組29 29 30 30時間治療前治療后治療前治療后口干VAS評分8.8±0.59 5.2±2.70①8.8±0.61 1.47± 1.68①②眼干VAS評分8.4±0.86 5.5±2.58①8.3±0.88 1.47± 1.46①②

2.4 2組患者治療前后實驗檢測指標及炎癥指標比較 表3結果顯示：治療前，2組患者唾液流率、淚液流率、淚膜破碎時間等實驗檢測指標及炎癥指標CRP比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療3個月后，與治療前比較，2組患者唾液流率、淚液流率、淚膜破碎時間均顯著升高（P＜0.01），CRP水平均顯著下降（P＜0.01）。組間比較，觀察組在提高唾液流率、淚液流率、淚膜破碎時間和降低CRP水平方面均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。表明加味逍遙散聯合硫酸羥氯喹可顯著改善干燥綜合征患者的實驗檢測指標和炎癥指標。

表3 2組患者治療前后實驗檢測指標及CRP水平比較Table 3 Comparison of laboratory parameters and CRP level in the two groups before and after treatment （）

表3 2組患者治療前后實驗檢測指標及CRP水平比較Table 3 Comparison of laboratory parameters and CRP level in the two groups before and after treatment （）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別對照組N觀察組CRP[ρ∕（mg·L-1）]36.95±20.53 7.32±1.98①37.22±21.81 3.22± 1.49①②29 29 30 30時間治療前治療后治療前治療后唾液流率[V∕（mL·min-1）]0.23±0.07 0.51±0.20①0.22±0.07 1.37± 0.31①②淚液流率[V∕（mm·5min-1）]6.8±0.96 11.27±3.45①6.8±0.89 23.43± 2.71①②淚膜破碎時間（t∕s）4.4±1.07 10.2±2.72①4.5±1.01 19.43± 2.43①②

2.5 不良反應情況 表4結果顯示：2組患者治療前后谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、血肌酐（SCr）、尿素（BUN）等各項肝腎功能指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療期間，2組患者均無明顯不良反應事件發生，表明加味逍遙散聯合硫酸羥氯喹治療干燥綜合征的安全性良好。

表4 2組患者治療前后肝腎功能比較Table 4 Comparison of hepatic-renal function indexes in the two groups before and after treatment （）

表4 2組患者治療前后肝腎功能比較Table 4 Comparison of hepatic-renal function indexes in the two groups before and after treatment （）

組別對照組N觀察組29 29 30 30時間治療前治療后治療前治療后ALT[J∕（U·L-1）]24.95±7.12 23.56±6.83 22.74±5.70 22.13±6.01 AST[J∕（U·L-1）]24.25±7.36 21.95±5.72 24.39±6.03 22.72±5.62 SCr[c∕（μmol·L-1）]62.67±11.12 65.31±8.41 63.00±11.67 65.71±8.80 BUN[c∕（mmol·L-1）]5.30±1.27 5.60±1.39 5.30±1.21 5.47±1.11

3 討論

干燥綜合征由瑞典醫師Sjogren在1993年首先描述，是一種以侵犯外分泌腺，尤其是唾液腺和淚腺為主的系統性自身免疫病，國內患病率為0.29%～0.77%[2]。干燥綜合征屬中醫“燥痹”范疇，此病女子多發，男女之比為1∶9～1∶20，發病年齡多在40～50歲[1]，此時正值六七、七七之年。《黃帝內經·上古天真論篇》[4]曰：“女子六七三陽脈衰于上，面皆焦，發始白；七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也”，加之女子經、帶、胎、產、乳顧護不慎易損傷精血，精、血、津、液同源，故易致頑固性口干、眼干。葉天士在《臨證指南醫案·淋帶案》[5]中提出“女子以肝為先天”之說，且肝為藏血之臟，而女子的經、帶、胎、產、乳無不以血為用。經、帶、胎、產、乳等使其數傷于氣，數耗陰血。肝體陰而用陽，陰血不藏則致其疏泄功能等失調。秦天一有言：“因女子以肝為先天，陰性凝結，易于怫郁，郁則氣滯血亦滯”[5]，故可見女子易抑郁不舒，情緒不穩，易情緒化等。氣機不暢致“氣有余便是火”，壅堵經絡而郁郁成熱成火，這與現代醫學中的干燥綜合征患者CRP、血沉等升高所呈現的炎性反應不謀而合。清代醫家黃元御提出：“左路木火升發，右路金水斂降，中焦土氣斡旋”[6]而成“一氣周流”理論，指導后世醫家從氣的運轉樞軸來認識疾病，當其中任意一環功能障礙，皆可導致疾病的發生。仲景言：“見肝之病，知肝傳脾”，此為木氣不疏，中焦土氣不運，故本病易出現腹脹、腹瀉等脾胃運化失調的臨床表現。脾胃運化不良則津液生化乏源，又加重其口干、眼干。左木病則右金斂降失司，可致干咳、氣喘等肺金病變，與現代醫學所講的干燥綜合征后期常累及肺而成干燥綜合征肺間質病變相吻合。因此，現代眾多醫家從肝脾論治此病。周丹萍等[7]研究近10年干燥綜合征中醫診治類文獻，發現多數醫家認為干燥綜合征病位涉及多個臟腑，而肝脾是其中最重要的兩個臟腑。且足厥陰肝經向上穿過膈肌，沿喉嚨的后邊，向上進入鼻咽部，上行連接目系；足太陰脾經穿膈上行，挾食管，連舌根，散于舌下；再者，肝開竅于目，脾開竅于口，而干燥綜合征恰好主要累及口、鼻、眼。由此可見，干燥綜合征與肝脾的關系密不可分。

逍遙散出自宋代《太平惠民和劑局方》，脫胎于張仲景四逆散、當歸芍藥散之法，后人廣泛應用于內、婦、兒、男、五官各科病癥。王磊等[8]使用逍遙散加減方聯合撳針治療肝郁脾虛型卒中后失眠，結果治療組總有效率為90.0%，對照組為68.0%，治療組療效明顯優于對照組，表明逍遙散加減方聯合撳針治療肝郁脾虛型卒中后失眠療效顯著。盧曉燕等[9]應用逍遙散加減聯合果酸治療肝郁氣滯型黃褐斑，觀察組的總有效率為88.0%，對照組為64.0%，觀察組的總有效率顯著高于對照組。全淑林等[10]使用逍遙散加味治療癲癇共病抑郁障礙，治療后治療組總有效率為83.3%，顯著高于對照組的63.3%，表明逍遙散加味治療癲癇共病抑郁障礙療效確切，值得臨床推廣應用。近年來，隨著對風濕免疫病研究的深入，逍遙散也廣泛應用于多種風濕免疫疾病。王凱等[11]使用頭針配合逍遙散加減治療纖維肌痛綜合征，總有效率為91.43%，表明頭針配合逍遙散加減治療纖維肌痛綜合征能夠顯著改善患者的疼痛癥狀。馬夢雨等[12]實驗研究表明逍遙散通過抑制β－AR信號通路，達到抑制M2型巨噬細胞生成的作用，為免疫治療提供新的思路。黃蕾蕾[13]應用逍遙散治療乳腺癌術后肝郁證患者，治療12周后提示中藥組的T細胞及自然殺傷（NK）細胞明顯高于對照組，表明逍遙散對免疫系統有調節作用。

本研究選取肝郁脾虛型干燥綜合征患者，以加味逍遙散治療。研究結果顯示，觀察組在改善患者口干、眼干癥狀，提高患者生活質量，增加唾液流率、淚液流率、淚膜破碎時間并降低炎癥指標CRP水平方面均明顯優于對照組，提示加味逍遙散具有較好的抗炎、調節免疫作用，與硫酸羥氯喹合用，能協同加強抗炎和調節免疫作用而未見明顯不良反應，臨床療效確切。但不足之處在于本試驗樣本量較少，且經費有限，不能對其具體作用機制作出詳細闡述。有待今后進一步開展多中心、大樣本的臨床研究加以證實并對其具體作用機制作出闡述。