活血降糖飲聯合硫辛酸治療糖尿病周圍神經病變臨床療效觀察

帥優優，李惠林，張學文，楚淑芳，廖思，曾霖

（1.廣州中醫藥大學第四臨床醫學院，廣東深圳 518033；2.深圳市中醫院，廣東深圳 518033；3.陜西中醫藥大學第一附屬醫院，陜西咸陽 712000）

近年來，隨著生活方式的不斷改變，我國糖尿病的患病率呈逐年上升趨勢，已從1980年的0.67%飆升至2013年的10.4%[1]。糖尿病周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病最常見的慢性并發癥之一，病變可累及中樞神經及周圍神經，以后者為常見，臨床主要表現為雙側肢體麻木疼痛、感覺異常等，嚴重時終致足部潰瘍、壞疽甚至截肢。因此，對本病盡早診斷并及時干預具有重要意義。目前西醫治療主要是控制血糖、神經修復及針對神經病變的發病機制治療。而近年研究發現，中醫藥干預DPN也具有較好的臨床療效。本研究在控制血糖、血脂及血壓等西醫治療的基礎上，觀察活血降糖飲治療氣陰兩虛夾瘀型DPN患者的臨床療效及對血清25羥維生素D3[25（OH）D3]水平的影響，結果顯示該方具有較好療效，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 選取2016年12月至2017年12月深圳市中醫院內分泌科門診及住院部收治的明確診斷為氣陰兩虛夾瘀型DPN患者，共56例。采用隨機數字表將患者隨機分為治療組和對照組，每組各28例。本研究符合醫學倫理要求并獲醫院倫理委員會審核通過。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照中華醫學會糖尿病學分會制定的2017年版《中國2型糖尿病防治指南》[1]中DPN的診斷標準：①明確的糖尿病病史。②診斷糖尿病時或之后出現的神經病變。③臨床癥狀和體征與DPN的表現相符。④有臨床癥狀（疼痛、麻木、感覺異常等）者，5項檢查（踝反射、針刺痛覺、震動覺、壓力覺、溫度覺）中任1項異常；無臨床癥狀者，5項檢查中任2項異常，臨床診斷為DPN。⑤排除以下情況：其他病因引起的神經病變，如頸腰椎病變、腦梗死、格林—巴利綜合征；嚴重動靜脈血管性病變等；藥物尤其是化療藥物引起的神經毒性作用以及腎功能不全引起的代謝毒物對神經的損傷。

1.2.2 中醫辨證分型標準 氣陰兩虛夾瘀型辨證參照2007年中華中醫藥學會頒布的《糖尿病中醫防治指南·糖尿病周圍神經病變》[2]。主癥：肢體麻木，如蟻行感，肢末時痛，多刺痛，夜間為甚。次癥：神疲氣短，五心煩熱，自汗，失眠多夢，腰膝酸軟，頭暈耳鳴。舌脈：舌質暗淡或有瘀點，苔薄或花剝少津，脈細數或細澀。滿足主癥2項、次癥2項，舌脈各1項即可辨為此證。

1.3 納入標準 ①符合上述DPN的西醫診斷標準；②符合上述中醫氣陰兩虛夾瘀型的辨證標準；③年齡20～75歲；④患者知情并同意參加本研究者。

1.4 排除標準 ①不符合納入標準的患者；②年齡小于20歲或大于75歲者；③有嚴重肝腎功能不全或急性心腦血管疾病、急性感染、糖尿病急性并發癥者；④近期補充維生素D制劑、骨化三醇及3個月內服用糖尿病周圍神經病變藥物者；⑤精神異常、有焦慮癥不配合者；⑥其他疾病導致的周圍神經病變者；⑦合并惡性腫瘤患者；⑧妊娠期或哺乳期婦女；⑨過敏體質或對本研究的藥物過敏者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 給予控制血糖及硫辛酸治療。參照2017年版《中國2型糖尿病防治指南》[1]中DPN的治療原則。①基礎治療：糖尿病健康教育，低鹽低脂糖尿病飲食，適當運動，控制體質量等；②控制血糖：合理選用口服降糖西藥或胰島素，使空腹血糖≤7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≤10.0 mmol/L；③抗氧化治療：0.9%生理鹽水（NS）250 mL+硫辛酸注射液（史達德大藥廠生產，批準文號：H20050385；規格：0.3 g/支；成份：α-硫辛酸；輔料：乙二胺和注射用水）0.6 g，靜脈滴注，每日1次，2周為1個療程，共治療2個療程。

1.5.2 治療組 在對照組治療基礎上給予口服活血降糖飲治療。藥物組成：黃芪、太子參各30 g，丹參、生地黃、山藥、麥冬各15 g，牡丹皮、紅花、五味子、黃精各10 g，熟大黃5 g。每日1劑，用水500 mL煎取約300 mL，分早晚2次溫服。2周為1個療程，共治療2個療程。

1.6 觀察指標

1.6.1 安全性指標 包括血常規、肝腎功能和心電圖等，治療前后各檢測1次。

1.6.2 療效性指標 ①中醫證候積分：參照2007年《糖尿病中醫防治指南·糖尿病周圍神經病變》[2]及2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》[3]中糖尿病周圍神經病變氣陰兩虛夾瘀證表現，即肢體麻木，肢末多刺痛、夜間為甚，神疲氣短，五心煩熱，自汗，失眠多夢，腰膝酸軟，頭暈耳鳴等共8項，每個癥狀分為無（0分）、輕（1分）、中（2分）、重（3分）4個等級，并分別給予計相應的分數；舌質暗淡、有瘀點、苔花剝少津各計1分，脈細數、細澀各計1分。②肌電圖檢測：檢測雙側脛神經的運動神經傳導速度（MNCV）及感覺神經傳導速度（SNCV），采用本院肌電圖室丹麥維迪公司生產的KeypointTM型肌電圖機檢測。③血25（OH）D3水平測定：采用酶聯免疫吸附法（ELISA）。各項指標均于治療前后各檢測1次。

1.7 療效判定標準 依據中醫證候積分、神經反射及肌電圖電生理檢查情況評價療效，評價方法采用尼莫地平法，即：（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。顯效：臨床癥狀基本消失，膝、腱反射基本恢復正常，證候積分減少≥70%，神經傳導速度提高≥10%；有效：臨床癥狀較前好轉，膝、腱反射部分恢復正常，證候積分減少30%～69%，神經傳導速度≥5%；無效：臨床癥狀無改善或加重，膝、腱反射依舊，神經傳導速度未增加甚至延緩。總有效率＝（顯效例數＋有效例數）/總例數×100%。

1.8 統計方法 采用SPSS 17.0統計軟件進行數據的統計處理。計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料用均數±標準差(-x±s)表示，治療前后比較采用配對t檢驗，組間兩兩比較采用兩獨立樣本t檢驗。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較 治療組28例患者中，男15例，女13例；年齡20～75歲，平均年齡（63.2±5.6）歲；糖尿病病程（8.3±3.4）年，周圍神經病變病程（3.6±1.8）年。對照組28例患者中，男11例，女17例；年齡20～75歲，平均年齡（62.8±5.8）歲；糖尿病病程（7.6±2.7）年，周圍神經病變病程（3.4±1.5）年。2組病例的性別、年齡、糖尿病病程及DPN病程等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），表明2組患者的基線資料基本一致，具有可比性。

2.2 2組患者治療前后中醫證候積分比較 表1結果顯示：治療前，2組患者的中醫證候積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的中醫證候積分均較治療前明顯下降（P＜0.01），且治療組的下降作用優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 2組患者治療前后中醫證候積分比較Table 1 Comparison of TCM symptom scores in the two groups before and after treatment （，s/分）

表1 2組患者治療前后中醫證候積分比較Table 1 Comparison of TCM symptom scores in the two groups before and after treatment （，s/分）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

治療后5.34± 3.12①②7.28±2.96①組別治療組對照組N 28 28治療前11.00±2.56 10.12±2.45

2.3 2組患者治療前后脛神經MNCV和SNCV變化情況比較 表2結果顯示：治療前，2組患者左右側脛神經MNCV和SNCV比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的左右側脛神經MNCV和SNCV均較治療前增快（P＜0.05或P＜0.01），且治療組對兩側脛神經MNCV和SNCV的改善作用均優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表22組患者治療前后脛神經MNCV和SNCV變化情況比較Table 2 Comparison of MNCV and SNCV of the tibial nerve in the two groups before and after treatment[，V/（m·s-1）]

表22組患者治療前后脛神經MNCV和SNCV變化情況比較Table 2 Comparison of MNCV and SNCV of the tibial nerve in the two groups before and after treatment[，V/（m·s-1）]

①P＜0.05，②P＜0.01，與治療前比較；③P＜0.05，④P＜0.01，與對照組治療后比較

組別治療組N 28對照組右脛神經35.68±2.82 39.50± 2.32②③36.00±2.56 37.62±3.08①28時間治療前治療后治療前治療后MNCV左脛神經36.50±1.54 39.67± 2.16②④35.84±2.30 38.11±2.02②右脛神經37.30±2.03 42.84± 2.22②④36.42±2.11 39.72±2.21②SNCV左脛神經37.20±3.12 41.35± 2.78②④37.01±2.89 38.84±3.26①

2.4 2組患者治療后臨床療效比較 表3結果顯示：治療4周后，治療組總有效率為89.29%，對照組為57.14%，治療組的療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。

2.5 2組患者治療前后血清25（OH）D3水平比較表4結果顯示：治療前，2組患者血清25（OH）D3水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者血清25（OH）D3水平均較治療前明顯升高（P＜0.01），且治療組的升高作用明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表3 2組患者治療后臨床療效比較Table 3 Comparison of clinical efficacy in the two groups after treatment n（p/%）

2.6 安全性評價 2組患者治療前后均未出現惡心嘔吐、皮疹等不良反應，血常規、肝腎功能和心電圖檢查均未見明顯異常改變。

表4 2組患者治療前后血清25（OH）D3水平比較Table 4 Comparison of serum 25（OH）D3 level in the two groups before and after treatment[，c/（nmol·L-1）]

表4 2組患者治療前后血清25（OH）D3水平比較Table 4 Comparison of serum 25（OH）D3 level in the two groups before and after treatment[，c/（nmol·L-1）]

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

治療后55.38± 7.95①②50.23±7.67①組別治療組對照組N 28 28治療前36.55±8.06 35.26±7.93

3 討論

糖尿病周圍神經病變（DPN）是糖尿病常見的并發癥之一，其發病機制尚不完全清楚，目前認為主要與高血糖、醛糖還原酶—多元醇—肌醇途徑開放、蛋白糖基化異常、氧化應激、脂代謝異常和低血糖發作等因素相關。臨床治療主要針對發病機制和危險因素等進行相應治療。硫辛酸作為一種強抗氧化劑，作用機制主要是通過抑制脂質過氧化，增加神經營養血管的血流量，增加神經Na+-K+-ATP酶活性，達到保護血管內皮功能[1]。有學者在對硫辛酸治療DPN的發病機制導向治療的回顧性研究中提出，從隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗和薈萃分析中獲得了充分的證據，表明硫辛酸對DPN是有效和安全的，能改善感覺異常、麻木等癥狀，提高神經傳導速度，具有良好的臨床意義[4]。

25（OH）D3是維生素D在體內存在的主要形式，被認為是反映維生素D水平的金指標[5]。維生素D作為一種脂溶性維生素，具有保護胰島β細胞、減少胰島素抵抗的作用，當維生素D缺乏時可致糖代謝異常[6]，從而致使神經細胞變形，功能受到損傷[7]。現有研究[8]發現，血清25（OH）D3水平低下是DPN的獨立危險因素。李興梅等[9]通過觀察117例糖尿病合并周圍神經病變患者和138例單純糖尿病患者的25（OH）D3水平，發現前者血清25（OH）D3含量顯著低于后者。其原因可能是25（OH）D3缺乏引起機體氧化應激作用增強，生成的過氧化物損傷血管內皮，外加機體本身抗氧化能力降低，從而致使神經細胞功能紊亂。而本研究結果表明，治療后，2組患者血清25（OH）D3水平均較治療前顯著升高，且治療組較對照組升高更明顯，其干預機理可能與活血降糖飲能夠改善機體的氧化應激水平有關。

DPN多表現為肢體麻木、疼痛等，屬中醫學“消渴病痹癥”范疇。其核心病機在于消渴久治不愈，耗氣傷陰，氣虛則血不能行而致血瘀，陰虛則虛火煉液為痰而致血瘀[10，11]，氣血不榮，瘀血阻滯，肢體失養，故出現麻木不仁、刺痛等癥狀。因此，當以益氣養陰、活血化瘀為治法。活血降糖飲是深圳市中醫院內分泌科治療糖尿病及其并發癥的協定方，方中重用黃芪為君以補中益氣，生地黃為臣以養陰生津，佐山藥、太子參、黃精補脾益肺，麥冬、五味子養陰斂陰生津，丹參、紅花、牡丹皮、大黃4味藥為使以活血化瘀。諸藥相配，共奏益氣養陰、活血化瘀之功效。前期研究[12，13]發現，該方具有增強胰島素敏感性，改善血糖血脂，降低血漿過氧化脂質水平，提高機體超氧化物歧化酶活性，從而減輕糖尿病過氧化損傷的作用。因此，活血降糖飲干預DPN可能是通過多條通路不同靶點以增強機體抗氧化應激水平來實現的，其具體分子作用機制還有待于進一步研究。

本研究結果表明，活血降糖飲聯合硫辛酸治療氣陰兩虛夾瘀型DPN患者，能顯著改善患者的臨床癥狀和體征，加快神經傳導速度，升高患者血清25（OH）D3水平，其療效優于單用硫辛酸的對照組，可在臨床推廣使用。