劉鳳斌辨治肝硬化用藥規(guī)律探討

劉洪，侯政昆，楊偉欽，黃遠(yuǎn)程（指導(dǎo)：劉鳳斌）

（1.廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣東廣州 510062；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州 510405）

肝硬化是由不同病因長期作用于肝臟而引起的慢性、進(jìn)行性、彌漫性肝病的終末階段，是在肝細(xì)胞廣泛壞死基礎(chǔ)上產(chǎn)生肝臟纖維組織彌漫性增生，并形成再生結(jié)節(jié)和假小葉，導(dǎo)致肝小葉正常結(jié)構(gòu)和血液供應(yīng)遭到破壞，晚期可出現(xiàn)肝功能衰竭、門靜脈高壓和腹水等多種并發(fā)癥，死亡率高[1]。肝硬化可歸屬于祖國醫(yī)學(xué)“黃疸”、“瘤積”、“臌脹”等疾病范疇，病在氣血、肝郁血瘀是其源，脾胃氣虛、升降無權(quán)是其本，治當(dāng)權(quán)衡虛實[2]。

近年來，基于中醫(yī)傳承輔助平臺[3]進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘的相關(guān)研究均突顯了肝硬化病機(jī)主要為肝脾失調(diào)，治法以疏肝健脾、活血化瘀等為主[4]。然治法治則雖基本一致，卻各有側(cè)重，且用藥規(guī)律又各有不同，如安徽王任之教授喜用仙鶴草、女貞子、丹參、五靈脂、青黛，常苦寒藥與辛溫藥并重，佐之以甘緩，以入肝經(jīng)藥為主，兼顧脾胃的功能，肺腎同調(diào)[5]；山東尹常健教授喜用肉豆蔻、雞內(nèi)金等，多以健脾化濕、活血利濕、軟堅散結(jié)立法，重視顧護(hù)胃氣，提出健脾磨積之法，注重階段性用藥[6]；湖北沈忠源教授常用郁金、枳殼、烏賊骨、白術(shù)、黃連、丹參、半邊蓮、茵陳蒿、瓜蔞仁、雞內(nèi)金等，以清熱解毒、益氣健脾、疏肝理氣、活血化瘀藥物為主，藥性多為寒、微寒、溫、平，治療重在“平調(diào)陰陽，以平為期”，“解毒祛瘀、理肝健脾”[7]。因此，探索各醫(yī)家治療肝硬化組方用藥規(guī)律，深入研究其學(xué)術(shù)思想，可豐富現(xiàn)代中醫(yī)藥學(xué)，推動中醫(yī)藥學(xué)術(shù)發(fā)展，提高中醫(yī)臨床服務(wù)[8，9]。劉鳳斌教授為廣州中醫(yī)藥大學(xué)博士研究生導(dǎo)師和博士后導(dǎo)師，國醫(yī)大師鄧鐵濤教授學(xué)術(shù)傳承人，廣東省名中醫(yī)，擅治脾胃病，對治療肝硬化亦有獨特用藥思路。以下采用數(shù)據(jù)挖掘的方法探討劉鳳斌教授治療肝硬化的組方用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 處方來源與篩選 通過廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診處方系統(tǒng)，收集劉鳳斌教授在2013～2016年期間西醫(yī)診斷為“肝硬化”或“肝硬化腹水”，中醫(yī)診斷為“臌脹”或“黃疸”的患者的處方，篩選中藥處方。納入分析的病案的中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》中的“臌脹”、“黃疸”；西醫(yī)診斷參照《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識》[10]中“肝硬化”和《肝硬化腹水中醫(yī)診療專家共識意見（2017）》[11]中“肝硬化腹水”。

1.2 數(shù)據(jù)處理 將處方中的中藥名按2010年版《中華人民共和國藥典》規(guī)范后錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）”軟件（簡稱“輔助平臺”，由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供），同藥不同炮制方法、同藥不同部位，按不同藥物錄入。將證型、中藥名等資料錄入后，由雙人負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的審核，確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。在“西醫(yī)疾病”中輸入“肝硬化”，提取全部處方。

1.3 統(tǒng)計分析 采用輔助平臺中“方劑分析→頻次統(tǒng)計”功能統(tǒng)計肝硬化的處方中所有藥物的出現(xiàn)頻次并導(dǎo)出。對“方劑分析→組方規(guī)律”功能模塊設(shè)置“支持度個數(shù)”（表示A、B藥物同時出現(xiàn)的次數(shù)）為49，“置信度”（A藥出現(xiàn)時B出現(xiàn)的概率）設(shè)為0.9，得到藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則，按藥物組合出現(xiàn)頻次降序排序，并分析藥性規(guī)律。采用“方劑分析→新方分析”功能（核心算法包括改進(jìn)的互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類），設(shè)置“相關(guān)度=12、懲罰度=2”，點擊“提取組合”，獲得新組方（基本算法是無監(jiān)督的熵層次的聚類），并可實現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)可視化展示。提取統(tǒng)計所有中藥的四氣、五味及歸經(jīng)的頻率，進(jìn)行性味歸經(jīng)分析；提取統(tǒng)計所有證候的頻率，進(jìn)行證候分布分析。

2 結(jié)果

2.1 中藥頻次分析 共收集到劉鳳斌教授在2013～2016年期間辨治肝硬化相關(guān)處方90首，涉及中藥共84味，其中有10味中藥使用比例高于50%，依次為白術(shù)、雞內(nèi)金、赤芍、當(dāng)歸、甘草、五指毛桃、丹參、太子參、黃芪、茯苓，結(jié)果見表1。

2.2 組方規(guī)律分析 方劑分析結(jié)果中的藥物組合出現(xiàn)頻次按照降序排列后如表2所示，排列前3位分別是“雞內(nèi)金，白術(shù)”、“雞內(nèi)金，赤芍，白術(shù)”、“雞內(nèi)金，赤芍”。組方關(guān)聯(lián)性分析結(jié)果（表3）及核心藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)狀圖（圖1）均提示，頻次居前10位的核心藥物為白術(shù)、雞內(nèi)金、赤芍、當(dāng)歸、甘草、五指毛桃、丹參、太子參、黃芪、茯苓。

2.3 新方組成 共得到11首新方組合。各新方組成為：方（1）為豬苓、土鱉蟲、太子參、黨參；方（2）為蒲公英、苦參、荔枝核、三棱；方（3）為茯苓、麥芽、牡丹皮、蒲公英、紫蘇梗；方（4）為苦參、澤蘭、茜草、土鱉蟲、荔枝核；方（5）為甘草、紫蘇梗、山楂、炙甘草、何首烏藤、百合；方（6）為枳殼、浙貝母、麥芽、五指毛桃、木香；方（7）為浙貝母、黃芩、白芍、當(dāng)歸、木香、海螵蛸、代赭石；方（8）為浙貝母、白芍、丹參、赤芍、木香、海螵蛸、代赭石；方（9）為黃芩、當(dāng)歸、柴胡、代赭石、五指毛桃；方（10）為太子參、木香、海螵蛸、五指毛桃、赤芍；方（11）為枳殼、黃芩、柴胡、代赭石、雞內(nèi)金、五指毛桃。

表1 84味治療肝硬化用藥頻次統(tǒng)計Table 1 Distribution of the frequency of 84 herbs for hepatic cirrhosis n（p/%）

表2 治療肝硬化常用藥物組合（支持度≥49，置信度≥0.9）Table 2 Herbal combinations for hepatic fibrosis（support≥ 49，confidence ≥ 0.9） n

表3 治療肝硬化藥物組方關(guān)聯(lián)性分析規(guī)則（支持度≥49，置信度≥1）Table 3 Herbal combination association rules for hepatic fibrosis（support≥ 49，confidence ≥ 1） n

2.4 四氣、五味和歸經(jīng)分析 對所用中藥的四氣、五味及歸經(jīng)進(jìn)行提取分析，結(jié)果顯示：四氣中平性（402次）出現(xiàn)頻率最高，其次是溫（382次）、寒（360次）、涼（11次）；五味中甘味（808次）最高，其次是苦（484次）、辛（195次）、咸（50次）、澀（38次）、酸（23次）；歸經(jīng)頻率依次為脾（722次）、肝（491次）、胃（461次）、肺（340次）、心（330次）、腎（208次）、小腸（148次）、膀胱（121次）、大腸（89次）、心包（57次）、膽（57次）、三焦（12次）。

圖1 治療肝硬化核心藥物關(guān)聯(lián)性網(wǎng)絡(luò)和新方分析關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)Figure 1 Illustration of core herbs and new candidate recipes for hepatic cirrhosis by network

2.5 證候分析 對所有證候進(jìn)行提取分析，可知肝郁脾虛（38次）出現(xiàn)頻率最高，其次是肝脾血瘀（21次）、肝脾濕熱（10次）、肝脾兩虛（6次）、肝腎不足（6次）、肝膽濕熱（3次）、肝腎陰虛（2次）、氣陰不足（2次）、脾腎不足（2次）。

3 討論

3.1 辨證分析 肝硬化臨床表現(xiàn)多歸屬于中醫(yī)“臌脹”范疇，病位以肝為主，病機(jī)均圍繞肝郁血瘀、脾胃失運(yùn)，故治療以健脾、疏肝化瘀為主。劉鳳斌教授從“三因制宜”出發(fā)，結(jié)合領(lǐng)南地域濕熱之氣較盛，易侵襲人體，致脾虛、濕熱內(nèi)蘊(yùn)[12]的特點，認(rèn)為肝硬化臨床辨證多以肝郁脾虛為多見，其次是肝脾血瘀、肝脾濕熱。

3.2 主藥分析 頻數(shù)分析結(jié)果顯示，頻次居前10的中藥為白術(shù)、雞內(nèi)金、赤芍、當(dāng)歸、甘草、丹參、五指毛桃、茯苓、黃芪、太子參。根據(jù)“治肝之病，當(dāng)先實脾”、“脾胃為氣血生化之源”，及患者臨床表現(xiàn)多伴營養(yǎng)不良、低蛋白血癥，劉鳳斌教授提出肝硬化患者治療需特別重視健運(yùn)脾胃。現(xiàn)代藥理研究也表明重用白術(shù)可實脾運(yùn)脾理脾，促進(jìn)胃腸蠕動，故可利腰臍之氣以治療氣臌；又可利水消腫，通利水道，故能利腰臍之水以治水臌；還可軟堅散結(jié)，活血化癖，故又能利腰臍之血以治血臌[13]。故白術(shù)作為主藥之首，與太子參、茯苓、甘草合用取四君子湯之義，為補(bǔ)脾之基礎(chǔ)；佐以甘溫之黃芪、五指毛桃，使脾臟恢復(fù)生理功能“生氣血、主運(yùn)化”，扶正為關(guān)鍵。

肝硬化病機(jī)多見氣滯、水瘀互結(jié)。雞內(nèi)金消食健胃、化堅消石，調(diào)理脾胃，使肝氣得疏，具有利膽退黃、保肝解毒等作用。劉鳳斌教授采用雞內(nèi)金疏肝，結(jié)合赤芍、當(dāng)歸、丹參養(yǎng)血柔肝、活血祛瘀，以恢復(fù)“肝主疏泄、藏血和體陰用陽”的功能；其中當(dāng)歸甘辛溫，赤芍苦微寒，丹參甘微寒，均入心肝二經(jīng)，三者合用可扶正并瀉實，且當(dāng)歸可降低門靜脈高壓[14，15]。

以上10味藥物以性平之四君子、雞內(nèi)金，加微寒（丹參、赤芍）、微溫（當(dāng)歸、黃芪、五指毛桃）藥物，主歸肝脾兩經(jīng)，以平和之藥通達(dá)臟腑，共奏健脾疏肝、活血化瘀之功效，為治療肝硬化處方之基礎(chǔ)。結(jié)合本課題組前期分析的劉鳳斌教授治療慢性萎縮性胃炎、胃食管反流病的用藥規(guī)律，發(fā)現(xiàn)治療以上3病均以太子參、茯苓、白術(shù)、甘草（四君子湯組合）益氣健脾[16]。然三者病位、病機(jī)有所不同，其配伍的基礎(chǔ)藥物又有所不同。慢性萎縮性胃炎、胃食管反流病以烏貝散清熱制酸，以枳殼破氣化痰，而肝硬化偏重于赤芍、當(dāng)歸、丹參活血化瘀，提示劉鳳斌教授辨病辨證相結(jié)合的選藥組方思路。

3.3 臨癥加減變化 劉鳳斌教授在上述10味主藥中，針對兼見下肢水腫，證屬肝脾兩虛者，配伍豬苓、土鱉蟲、太子參、黨參以健脾行水通絡(luò)；針對脅痛以刺痛為主，證屬肝脾血瘀者，配伍蒲公英、苦參、荔枝核、三棱以清熱利濕、破氣消癥；針對納差明顯，證屬肝脾濕熱者，配伍茯苓、麥芽、牡丹皮、蒲公英、紫蘇梗以清化胃腸濕熱、醒脾消積；針對氣滯血瘀疼痛較甚者，配伍苦參、澤蘭、茜草、土鱉蟲、荔枝核以清熱化濕、行氣活血通絡(luò)。結(jié)合臨床癥狀隨癥加減，體現(xiàn)了劉鳳斌教授臨床治療肝硬化在健脾疏肝、活血化瘀的治法基礎(chǔ)上，辨病與辨證結(jié)合，不局限于主方主藥，善于變通的用藥特色。

綜上，劉鳳斌教授治療肝硬化時以恢復(fù)肝脾兩臟生理功能為要。采用疏肝調(diào)肝、養(yǎng)肝柔肝之品如雞內(nèi)金、赤芍、當(dāng)歸、丹參等，恢復(fù)“肝主疏泄”、“肝藏血”生理特性；再依據(jù)治未病思想，“見肝之病，當(dāng)先實脾”，以四君子加黃芪、五指毛桃健脾益氣，防治臟腑傳變之苦；另佐以破氣、利水、通絡(luò)、清熱利濕等，新方組合體現(xiàn)隨癥加減思維。劉鳳斌教授在治療用藥上結(jié)合現(xiàn)代藥理研究成果，西為中用，根據(jù)患者證候變化，辨病辨證用藥，臨床收到確切療效。