缺血性卒中合并不同等級睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者的中醫(yī)證候分布特點(diǎn)

鄭凱日，吳宣富

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510405）

腦卒中是以神經(jīng)功能缺損為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病，由于其居高不下的發(fā)病率、死亡率以及致殘率，被稱為危害人類健康的三大疾病之一。研究報(bào)道，罹患缺血性卒中的患者較正常人更易出現(xiàn)睡眠呼吸障礙事件，如合并睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（sleep apnea and hypopnea syndrome，SAHS）。SAHS是指患者在睡眠中反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫停（sleep apnea，SA）及低通氣（sleep hypopnea，SH）狀態(tài)，從而缺氧致使身體產(chǎn)生一系列生理和病理改變的臨床綜合征。國內(nèi)外各項(xiàng)研究指出：與普通卒中患者相比，合并SAHS的卒中患者神經(jīng)功能障礙癥狀及認(rèn)知缺損更為明顯，病情預(yù)后更差，恢復(fù)時間更長，發(fā)生卒中復(fù)發(fā)以及死亡的風(fēng)險(xiǎn)也更高。我國于2015年發(fā)布的《缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南》將SAHS歸為缺血性卒中的危險(xiǎn)因素[1]。因此，加強(qiáng)對SAHS的臨床認(rèn)識與防治，對腦卒中患者的預(yù)防、治療和康復(fù)具有重大意義。缺血性卒中在中醫(yī)辨證中屬于“中風(fēng)病”范疇，而SAHS則屬于“鼾癥”、“鼾眠”范疇，二者致病因素相似。本研究對缺血性卒中不合并SAHS以及合并不同程度SAHS患者進(jìn)行中醫(yī)證候分布研究，期望有助于揭示缺血性腦卒中合并SAHS的中醫(yī)病因病機(jī)?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 本研究病例均為2016年5月至2018年3月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病科住院的，根據(jù)頭顱影像學(xué)結(jié)果確診為缺血性卒中的患者。參照2011年修訂版的《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測（PSG）結(jié)果按照不合并與合并不同程度SAHS將腦卒中患者分為4組，分別是：缺血性卒中不合并SAHS組，缺血性卒中合并輕度SAHS組，缺血性卒中合并中度SAHS組，缺血性卒中合并重度SAHS組。研究截至2018年3月共納入48例患者，其中合并輕度SAHS患者14例，中度SAHS患者9例，重度SAHS患者9例，未合并SAHS患者16例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 腦卒中診斷及分類標(biāo)準(zhǔn) 患者均根據(jù)住院前或住院期間檢查的頭顱影像學(xué)結(jié)果（主要指正規(guī)醫(yī)院進(jìn)行的頭顱CT或MRI檢查）明確腦缺血灶存在，最終確診為缺血性卒中。總體中根據(jù)癥狀發(fā)生時間小于或大于2周再分為急性期、非急性期，再行區(qū)分非再發(fā)性、再發(fā)性卒中，前者包括首發(fā)卒中和未出現(xiàn)癥狀但通過影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)僅存在陳舊性或腔隙性腦梗死灶的患者，后者包括至少2次明確卒中病史及首次出現(xiàn)卒中癥狀但通過影像檢查發(fā)現(xiàn)陳舊性梗死灶的患者。

1.2.2 SAHS診斷和分級標(biāo)準(zhǔn) SAHS具備呼吸暫停（SA）和低通氣狀態(tài)（SH）兩個概念，參考2007年美國睡眠醫(yī)學(xué)會頒布的成人診斷標(biāo)準(zhǔn)，即睡眠中出現(xiàn)1次口鼻氣流停止（熱敏氣流峰谷下降90%）且持續(xù)時間超過10 s計(jì)為1次睡眠呼吸暫停；睡眠中出現(xiàn)1次持續(xù)10 s以上口鼻氣流較基線水平降低超過30%伴血氧飽和度（SaO2）降低超過4%，抑或口鼻氣流水平降低超過50%，而血氧降低3%或伴有微覺醒，計(jì)為1次睡眠低通氣狀態(tài)[2]。按國際定義標(biāo)準(zhǔn)，SAHS患者在每夜至少7 h的睡眠中，呼吸暫?；虻屯鉅顟B(tài)反復(fù)發(fā)作30次以上，每次10 s以上；或出現(xiàn)臨床癥狀的患者呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）＞5次/h。其中5次/h ≤ AHI＜15次/h為輕度，15次/h≤AHI＜30次/h為中度，AHI≥30次/h為重度。最低血氧飽和度（miniSaO2）用于評估低氧血癥，作為輔助參考：SaO2在85%～90%為輕度低氧血癥，80%～85%為中度低氧血癥，小于80%為重度低氧血癥。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合缺血性卒中基本標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)可信度高的影像學(xué)檢查確診發(fā)現(xiàn)腦缺血灶；②依從性良好，且經(jīng)濟(jì)允許，配合檢查；③年齡在18～80歲之間；④病情穩(wěn)定，可以接受長程臥床要求的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①卒中病情進(jìn)展，意識障礙或精神狂躁的患者；②美國國立衛(wèi)生院卒中量表（NIHSS）評分＞30分的高?；颊撸虎鄞嬖诩毙愿腥?、重度心肺系統(tǒng)疾病等并發(fā)癥的患者；④正在進(jìn)行化療、放療等強(qiáng)干擾治療的患者；⑤既往曾進(jìn)行咽喉部局部手術(shù)治療的患者；⑥嚴(yán)重酗酒及藥物上癮的患者；⑦無法脫離心電監(jiān)護(hù)、呼吸機(jī)等干擾性電器設(shè)備的患者。

1.5 終止、剔除標(biāo)準(zhǔn) ①依從性差，不能堅(jiān)持7 h的多導(dǎo)睡眠監(jiān)測（PSG）的患者；②檢查過程中出現(xiàn)嚴(yán)重病情不能繼續(xù)接受檢查的患者；③監(jiān)測過程中遮擋鏡頭、破壞儀器的患者；④檢查中關(guān)鍵導(dǎo)聯(lián)脫落的患者。

1.6 中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)及方法 對4組患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)等一般資料進(jìn)行收集和統(tǒng)計(jì)，再通過中醫(yī)辨證方法對4組患者進(jìn)行問卷調(diào)查及四診辨證，參照《中風(fēng)病辨證診斷標(biāo)準(zhǔn)》評分[3]，主要評價是否出現(xiàn)風(fēng)、火、痰、瘀血、氣虛及陰虛陽亢的證候要素，凡某項(xiàng)證候要素評分大于或等于7分者則標(biāo)志為存在。

1.7 統(tǒng)計(jì)方法 將所得各組結(jié)局指標(biāo)輸入電腦，建立數(shù)據(jù)庫，采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料參數(shù)檢驗(yàn)采用方差分析，非參數(shù)檢驗(yàn)者采用秩和檢驗(yàn)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)得到各證素在4組中出現(xiàn)的頻數(shù)表，隨后以組別為行，單一證候存在/不存在情況為列，分別對6種中醫(yī)證候頻數(shù)進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，組別內(nèi)出現(xiàn)頻數(shù)為0的情況將采用Fisher確切概率法計(jì)算。若發(fā)現(xiàn)4組在某一證分布上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則將該證下的4組拆分后進(jìn)行各列卡方檢驗(yàn)的兩兩比較，組間比較樣本數(shù)小于40，因此均采用Fisher精確檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組分布情況及基線資料比較 本研究48例卒中患者中，有32例合并不同程度的SAHS（AHI≥5），占總樣本的66.67%；另外16例為未合并SAHS（AHI＜5）的卒中患者。再依次將卒中合并SAHS者分為輕（5≤ AHI＜15）、中（15≤ AHI＜30）、重（AHI≥ 30）3組，以輕度居多（14例），中度和重度次之（各9例）。卒中合并重度SAHS患者相對其他組別更趨于年輕化，但秩和檢驗(yàn)結(jié)果提示4組間年齡分布無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.493），性別構(gòu)成比也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.880），4組中急性期卒中與非急性期卒中、再發(fā)卒中與非再發(fā)卒中的構(gòu)成分布也均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

2.2 各組患者各證素分布情況 表1結(jié)果顯示：48例患者中，36例（占75.0%）具有痰證的證候要素，其他分別有14例（占29.2%）、10例（占20.8%）、7例（占14.6%）、3例（占6.3%）和23例（47.9%）患者出現(xiàn)氣虛、瘀血、火證、陰虛陽亢、風(fēng)證的證候要素，另有1例患者為平和體質(zhì)。痰證要素分布在4組內(nèi)的比例均較高，火證要素主要分布于卒中不合并或合并輕度SAHS的患者，其余證素的分布難以直觀看出其規(guī)律性。由于大多數(shù)患者并不只有一種證候要素，因此描述單一證素的分布類型還應(yīng)對組中樣本是否具有某一證素再分類，其中陰虛陽亢、火證、瘀血、氣虛組間相互比較均未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P值分別為0.230、0.129、0.736、0.128），統(tǒng)計(jì)結(jié)果提示僅在痰證的分布上4組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.005）；進(jìn)一步兩兩比較（表2）發(fā)現(xiàn)，卒中合并輕度SAHS組與不合并SAHS組、合并中度SAHS組在痰證分布上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003或P=0.047），而其他組間比較均未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

研究結(jié)果顯示：所有（100%）卒中合并輕度SAHS患者均具有痰證，大部分（88.9%）卒中合并重度SAHS患者具有痰證，提示輕度與重度SAHS患者普遍有痰證存在。

2.3 各組患者存在兼證情況 表3結(jié)果顯示：出現(xiàn)較多的兼證主要為氣虛夾痰證和風(fēng)痰證，其中風(fēng)證與痰證同時出現(xiàn)的例數(shù)有15例之多，以合并重度SAHS的卒中患者居多（占66.7%）；氣虛證與痰證同時具備的總例數(shù)也有10例左右，但在重度患者中的分布較少，故痰證在重度組比例的增多或許與合并風(fēng)證有關(guān)。

表1 各組患者各證素分布情況Table 1 Distribution of the syndrome elements in various groups n（p/%）

表2 輕度SAHS組在痰證分布上的卡方檢驗(yàn)（兩兩比較）Table 2 Chi-square test for the distribution of phlegm syndrome in IS patients with mild SAHS（multiple comparison）

表3 各組患者存在兼證情況的統(tǒng)計(jì)結(jié)果Table 3 The complicated syndromes in each group n（p/%）

3 討論

3.1 腦卒中合并SAHS的研究背景 20世紀(jì)90年代以來醫(yī)學(xué)界開展多項(xiàng)研究，試圖揭示腦卒中與睡眠呼吸相關(guān)障礙的內(nèi)在臨床聯(lián)系。國內(nèi)外大量研究報(bào)道指出，SAHS與肥胖、血脂異常、糖尿病等代謝性疾病具有一定程度相關(guān)性，患者反復(fù)出現(xiàn)氧飽和度（SaO2）下降及二氧化碳（CO2）潴留，激發(fā)機(jī)體血管內(nèi)皮功能障礙、炎癥因子反應(yīng)、高凝狀態(tài)、血流動力學(xué)變化進(jìn)而導(dǎo)致動脈粥樣硬化形成，最終成為冠心病、腦卒中等一系列疾病的致病基礎(chǔ)[4]。

隨著人們對SAHS認(rèn)識的逐漸深入，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對SAHS的治療方案也在不斷完善，如持續(xù)正壓的通氣、咽喉部手術(shù)、口咽操的應(yīng)用等，但由于疾病的普及力度、患者的經(jīng)濟(jì)因素及手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)等原因，目前多數(shù)SAHS患者仍未得到規(guī)律治療，合并腦卒中的SAHS患者更是長期受病情所害，而SAHS嚴(yán)重程度的增加可擴(kuò)大罹患腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，或使得原有腦卒中患者病情加重或進(jìn)展。因此，對于SAHS患者，醫(yī)者有必要深入認(rèn)識不同因素或證候在導(dǎo)致患者腦卒中發(fā)生的關(guān)系中的權(quán)重，從而為患者提供更為全面的治療及建議，以規(guī)避相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 中醫(yī)文獻(xiàn)對SAHS的認(rèn)識 研究發(fā)現(xiàn)SAHS相關(guān)的中醫(yī)證候以痰濕為主，并與火熱、氣虛、瘀血相關(guān)[5]，在導(dǎo)致腦卒中發(fā)生的相關(guān)性上，不同中醫(yī)證候所占權(quán)重不同。至于SAHS在癥狀表現(xiàn)上則與中醫(yī)提出的“鼾癥”關(guān)系密切，豐曉溟[6]、王培源[7]等人查閱歷代醫(yī)家對于“鼾”的描述，歸納得出歷代醫(yī)家一致認(rèn)為呼吸道阻塞是病機(jī)的關(guān)鍵，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)體系中SAHS尤其是阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）的致病機(jī)理不謀而合。對鼾癥原理描述最詳細(xì)的當(dāng)屬隋代著名醫(yī)家巢元方的《諸病源候論》[8]：“鼾眠者，眠里喉咽間有聲也。人喉嚨，氣上下也，氣血若調(diào)，雖寤寐不妨宣暢，氣有不和，則沖擊喉咽而作聲也。其有肥人眠作聲者，但肥人氣血沉厚，迫隘喉間，澀而不利，亦作聲”。根據(jù)巢元方所描述的病機(jī)，鼾眠源于痰濕內(nèi)盛，壅滯氣道，患病之人往往肥胖，與OSAHS患者特點(diǎn)相似，又與中醫(yī)“肥人多痰”[9]的說法相應(yīng)。由于巢元方的描寫與SAHS患者的臨床表現(xiàn)甚為貼切，因此多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為SAHS可能與巢元方論述中的“鼾眠”在意義上切合。時至今日，“鼾癥”、“鼾眠”都被歸類于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)睡眠呼吸障礙范疇，病機(jī)可概括為氣機(jī)升降出入失常、氣血不和，而痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物的內(nèi)生則構(gòu)成了發(fā)病的基礎(chǔ)。3.3 現(xiàn)代中醫(yī)對SAHS及合并腦卒中的相關(guān)研究 現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者對SAHS病因的研究結(jié)論相對集中，基本可總結(jié)為痰、濕、瘀、熱等4種主要病因[10]。于其中醫(yī)證候分布的研究也在不斷完善之中，少數(shù)國內(nèi)學(xué)者對SAHS的中醫(yī)證候分型進(jìn)行了不同程度的探討，幾乎所有調(diào)查分析都指出痰濕證型在SAHS患者中分布最為廣泛：劉薇[11]統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)痰濕型患者在300例納入研究的SAHS患者中占40%；劉志國等[12]在總樣本230例的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)34%的SAHS患者具備痰濕證素，痰濕在所有證型中比例最高；苗青等[13]發(fā)現(xiàn)，痰濕證主要分布在SAHS輕癥。在SAHS中醫(yī)證型分布的研究中痰濕盡管被認(rèn)為是病機(jī)關(guān)鍵，但痰濕證單獨(dú)出現(xiàn)所表現(xiàn)的病情相對較輕，當(dāng)病情拖延日久，痰濕內(nèi)盛阻礙氣血運(yùn)行、傷損陽氣時，可能易于變生熱證或合并氣虛證、瘀血證，使病情向嚴(yán)重化發(fā)展。豐曉溟在《中風(fēng)合并鼾眠患者的病機(jī)研究及臨床觀察》[6]中提出，鼾眠與中風(fēng)具有發(fā)病時間的相關(guān)性、病理因素的相似性以及形神兼病、營衛(wèi)同損的共同特征，具體的機(jī)制有待進(jìn)一步的研究。以此推測，中風(fēng)與鼾癥的合病可能與特定中醫(yī)體質(zhì)和證候類型相關(guān)。不同中醫(yī)證候在導(dǎo)致腦卒中發(fā)生的關(guān)系權(quán)重不同，這提示了各證候在不同SAHS輕重等級的分布上可能也存在差別。本研究正是對缺血性卒中患者不合并SAHS以及合并不同程度的SAHS進(jìn)行中醫(yī)證候分布研究，以期有助于揭示缺血性卒中合并SAHS的中醫(yī)病因病機(jī)。

3.4 成果與展望 SAHS致多種心血管及代謝性內(nèi)科體系疾病已是醫(yī)學(xué)界的共識，但SAHS一旦合并卒中發(fā)生，卒中本身的病情往往更受關(guān)注而掩蓋了SAHS的影響。而目前醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的治療方法持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）在國內(nèi)還沒有在各大醫(yī)院普及使用，因此有針對性的SAHS治療目前于國內(nèi)尚在早期階段。本研究發(fā)現(xiàn)具備痰證證候要素的患者主要分布在卒中合并輕度SAHS患者中，而輕度SAHS往往隨著SAHS病情與腦卒中的惡性循環(huán)而加重，這提示針對中醫(yī)痰證的早期治療可以作為嘗試；而重度SAHS的卒中患者常在具有痰證特點(diǎn)之余合并風(fēng)證發(fā)病。由試驗(yàn)結(jié)果推測，痰證可能是卒中與SAHS發(fā)病的病理基礎(chǔ)，但風(fēng)痰并證與SAHS病情向重度演變相關(guān)，病情若在中期發(fā)現(xiàn)并及時針對風(fēng)證治療，比如應(yīng)用熄風(fēng)化痰法并設(shè)置對照組觀察預(yù)后，可以作為未來研究思路之一。但與以上結(jié)論相悖的發(fā)現(xiàn)是，中度SAHS的卒中患者痰證的分布相對輕癥組既沒有顯著突出，風(fēng)痰并證也不占優(yōu)勢比例，因此很難解釋風(fēng)痰證從輕度到重度過渡上漸變關(guān)系的缺失，這提示風(fēng)痰合并出現(xiàn)的卒中患者很有可能最初致病即迅速發(fā)展為重度SAHS，但限于對SAHS診斷的滯后性，暫時無法為判斷這種致病傾向是否存在找到證據(jù)；若未來有條件利用2次以上的PSG對卒中患者進(jìn)行預(yù)測和研究，并成功記錄到重度SAHS的發(fā)病以及調(diào)查到風(fēng)痰證在此過程中是否存在迅速演變的過程，可以成為未來中醫(yī)早期應(yīng)用熄風(fēng)化痰法防治提供指導(dǎo)。

3.5 結(jié)論 出現(xiàn)痰證的例數(shù)在總體及分組中占比均最高，其次為風(fēng)證和氣虛證。風(fēng)證與痰證合并是總體中最多的類型，尤以合并重度SAHS的卒中患者為主。此外，輕度SAHS合并卒中的患者均具有痰證，與腦卒中不合并SAHS組、腦卒中合并中度SAHS組在痰證分布上差異顯著。從結(jié)論看來，痰證或?yàn)槟X卒中合并SAHS發(fā)生的病理基礎(chǔ)，其在輕證中占比居多，而重證中出現(xiàn)痰證更有可能合并風(fēng)證。