易感冒人群中醫藥干預的文獻研究

陳欣燕，林嬿釗，楊志敏

（廣東省中醫院，廣東廣州 510120）

普通感冒是指病毒引起的急性上呼吸道感染，起病較急，主要表現為鼻部癥狀，具有自限性。成年人每年可發生2～4次。臨床上把以反復發生感冒為主訴的人群稱為易感冒人群。易感冒是常見的亞健康狀態，是治未病門診常見的主訴癥狀。1項對366例亞健康狀態人群進行的調查顯示[1]，75.4%的亞健康人群具有易感冒的軀體狀況。因此，針對易感冒人群的調理與干預應作為治未病工作的重要組成部分。本研究對中醫藥干預易感冒人群的相關文獻進行研究，提取有效的干預方法、評價指標等，以期為易感冒人群的臨床干預及評價提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻資料來源 文獻檢索范圍包括中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國知網（CNKI）、中文科技期刊數據庫（維普）、萬方全文數據庫、PubMed。檢索時間為各庫建庫時間至2017年12月31日。

1.2 文獻納入標準 （1）文獻為臨床研究，包括隨機對照研究、對照研究、臨床觀察病例系列研究或病例報告；（2）文獻語言限定為中文和英文；（3）文獻中的研究對象符合易感冒人群定義，成年患者，性別、民族、地區不限；（4）文獻中的干預方法為中醫藥方法，包括中藥、針刺、艾灸、拔罐、刺絡放血、穴位貼敷等；（5）文獻中的對照方法采用其他干預或生活方式管理；（6）結局指標：感冒發生次數或癥狀改變等。

1.3 文獻排除標準 （1）文獻中的研究對象合并明顯重大基礎病如慢性阻塞性肺疾病、免疫系統疾病、腎臟疾病等；（2）文獻中的研究對象為普通感冒而未寫明反復容易感冒者；（3）重復發表或書寫質量較差的文獻；（4）綜述類文獻；（5）動物研究；（6）未涉及臨床診治的理論探討；（7）非名老中醫的、未取得廣泛共識的病案臨床報道。

1.4 文獻檢索方法 根據各數據庫制定相應檢索策略。主要中文檢索詞為“易感冒、反復感冒、虛人感冒、體虛感冒、中醫、中藥、中醫藥、針刺、艾灸、穴位貼敷、臨床研究”。英文檢索詞為“cold susceptible，repeated cold，TCM，traditional Chinese Medicine”。

1.5 文獻篩選和資料提取 采用Endnote X7軟件進行文獻管理，包括閱讀文獻題目、摘要及全文3個層次，按照預先設定的納入和排除標準篩選文獻，記錄文獻排除的原因。采用Excel 2007軟件提取文獻資料，記錄資料包括：文獻一般信息、研究種類、患者基線資料、研究設計方案和實施方法、干預方法、結局指標、隨訪情況、退出情況、干預效果、不良事件。

1.6 文獻質量的評價方法 文獻質量采用單人評價，隨機對照研究采用改良Jadad量表工具進行質量評價。對于非隨機對照研究，采用非隨機對照干預性研究（MINORS）進行質量評價。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 根據檢索策略，在5個數據庫中共檢索到450篇文獻。在查重及閱讀文題、摘要及全文后，獲得符合納入標準的文獻23篇[2-24]，結果見圖1。

2.2 文獻特征 納入的23篇文獻的基本特征見表1。這23篇文獻中，有14篇隨機對照研究，2篇對非隨機對照研究，7篇臨床觀察研究。從治療方法上分類，口服藥干預15篇文獻，外治法干預6篇文獻，聯合外治及口服法干預的文獻有2篇。

圖1 文獻檢索流程圖Figure 1 Flow diagram of literature retrieval

表1 納入文獻的特征Table 1 General data of the included literature

2.3 文獻質量的評價 對納入的23篇文獻中的14篇隨機對照研究采用Jadad評分工具進行評分，5分文獻 1篇[2]；4 分文獻 1篇[12]；3分文獻3 篇[7，17，22]，1分文獻 9 篇[3，4，11，14，15，19，21，23，24]，高質量文獻數量為 2篇。9篇非隨機對照研究采用MINORS評分工具進行評分，14分文獻1篇[16]，13分文獻1篇[18]，9分文獻3篇[5，20，13]，8分文獻1篇[8]，7分文獻2篇[9，10]，6分文獻1篇[6]，高質量文獻數量為2篇。可見目前有關中醫藥干預易感冒人群的研究質量普遍較低，這與臨床研究的設計與報告內容不規范有關。

2.4 中醫干預易感冒人群的臨床研究特征分析 對納入的23篇文獻中的診斷標準、結局指標、干預方法、對照方法、干預時間、結局指標、安全性報道等特征進行分析，結果如下。

2.4.1 診斷標準 1篇文獻未寫明診斷標準[14]；9篇文獻采用了自擬的易感冒標準，主要描述為“反復感冒、體質虛弱”，部分規定了感冒次數[4-6，10，11，13，16，18，21]。其他 13 篇文獻[2，3，7-9，12，15，17，19，20，22-24]采用了1～3個相關的指南和/或標準對研究對象的判定進行了規定。最常采用的標準是《中藥新藥臨床研究指導原則》[25]中關于感冒的規定，其次是《中醫病癥診斷療效標準》[26]、《中醫內科常見病診療指南》[27]、《反復呼吸道感染的臨床概念和處理原則》[28]、《中醫內科學》[29]、《中醫體質分類與判定》[30]。其他標準包括《中醫虛證辨證參考標準》[31]、《中醫診斷學》[32]、《內科學》[33]、《感冒及流行性感冒診斷和療效判定標準》[34]等。

除自擬標準科學性及統一性不足之外，其他的判定標準來源廣泛，對于研究人群的表述差異較大，缺乏統一標準，不利于臨床研究的標準化設計。

2.4.2 結局指標 文獻中基本采用多重評價指標。其中 20 篇文獻采用了有效率[2-6，8-13，15，16，18-24]，2篇文獻采用了感冒次數和癥狀積分減少情況[7，17]，7篇文獻采用了復發率[3，6，10，12，14，15，18]，1 篇文獻采用了治療后癥狀緩解時間、治療后3個月發生感冒復發例數[14]，2篇文獻提到了免疫功能的測定情況[10，12]。其中對于有效率的評價，包括感冒次數和癥狀改善情況。一般將隨訪期內未發生感冒、癥狀消失，定義為痊愈或顯效；無效指發病次數及癥狀無改善；兩者之間分為好轉、有效等級別。

采用有效率進行判定有利于統一臨床研究結果的報告，但有效率的規定標準在上述文獻中未達到統一。感冒次數、癥狀積分的評價較有效率而言更為精確。治療后復發及緩解時間的觀察，更適合感冒疾病本身的評價，免疫功能的測定可作為干預機制的結果說明。

2.4.3 干預方法 15篇文獻采用了口服藥方法進行干預[2-16]，其中玉屏風散作為絕對主導，有12篇文獻中提到的藥物為玉屏風散或其加減方劑[2，3，5，7-15]；其他 3 篇文獻采用了四君子湯、補中益氣湯或人參提取物等[4，7，15]，主要在虛證較明顯的人群中使用；2篇文獻采用了柴胡桂枝湯的組方[9，16]，1篇文獻采用了桂枝湯的組方[3]，1篇文獻采用了澤瀉湯加減[6]，主要針對外邪侵襲的治療，澤瀉湯可作為易感冒人群在急性感冒期使用的藥物。

外治法干預共計6篇文獻[17-22]，其中貼敷2篇[17，21]、艾灸 1 篇[19]、針刺 1 篇[20]、梅花針加走罐 1篇[22]、浴足1篇[18]。2篇文章采用外治聯合口服藥的方法，均為穴位貼敷聯合玉屏風散進行干預[23，24]。

綜上，文獻涉及到的干預方法多樣，適宜于不同類型易感冒人群在不同情境下的治療選擇。

2.4.4 對照方法 7篇文獻采用病例前后對照的研究方法[5，6，8-10，13，20]，不涉及對照，其余 16 篇文獻均采用了對照的方法。1篇文獻采用了安慰劑（干預組治療為玉屏風顆粒）[2]對照；4篇文獻采用了玉屏風散或玉屏風顆粒[4，7，19，21]對照，其中 1 篇文獻對照組除玉屏風散外，合用補中益氣丸或金匱腎氣丸[21]；4篇文獻采用了抗病毒顆粒、感冒靈顆粒、清熱解毒口服液等對癥治療的中成藥進行對照[12，15，16，18]；3 篇文獻采用了新康泰克、復方氨酚烷胺膠囊、酚麻美敏片等對癥化學藥物的對照[3，14，23]；1 篇文獻采用了流感疫苗[22]對照；2 篇較早期文獻采用了丙球蛋白注射對照[11，22]；1篇文獻對照組采用三伏貼（治療組采用三伏貼+三九貼）[17]，1篇文獻采用了組內相互對照的方法（A組穴位貼敷，B組玉屏風散，C組穴位貼敷+玉屏風散）[24]。口服藥干預研究的對照方法包括口服藥物及丙球蛋白注射，外治法干預研究的對照方法包括口服藥物、外治法、流感疫苗、丙球蛋白注射；所涉及對照方法廣泛，較難與干預方法進行嚴格對照，其中如丙球蛋白注射的方法已經不再適用。

2.4.5 干預時間 1篇文獻[3]未寫明干預時間長短；干預時間在3～14 d的研究共有5篇文獻[7，9，15，18，19]；干預時間在 14 d ～ 3 個月的文獻有 11篇[2，4-6，10-13，16，20，21]； 最 長 的 干 預 觀 察 時 間 為 半年[17，22，24]，采用的是間斷季節性干預。有4篇文章提及季節性相關的治療[13，17，22，24]，分別是貼敷治療按照三伏貼、三九貼的規則在夏季、冬季進行（2篇），從冬至到立春（1篇）進行膏方治療，夏季三伏天與冬季三九天進行梅花針+走罐治療（1篇）。

2.4.6 結局指標及安全性報道 研究結果均為陽性結果。觀察性研究在減少感冒的次數以及改善感冒癥狀及免疫指標方面均有效果。對照性臨床研究，治療組療效優于對照組。對于各種干預方法的安全性則報道不充分，未反映各類干預方法可能存在的不良反應。

3 討論

中醫將易感冒人群的外感證候稱為虛人感冒，此類感冒主要因衛氣虛弱、腠理不固導致外邪易侵襲人體，從而反復發生外感。治療以益氣固表及扶正祛邪為原則。然而哪些干預方法確實有效，對于易感冒人群的治療又應該從哪些方面進行評價，最終干預方法應如何實施等，這些問題均為中醫藥防治易感冒研究急需解決的問題。本研究通過對中醫干預易感冒人群文獻的挖掘，提取有效的信息，以期為目標人群的臨床研究提供依據和基礎。

3.1 判定標準 綜合研究中出現的標準，可將易感冒人群的判定標準分為：對于感冒的判定及對易感冒的判定。對于感冒的判定，主要以《內科學》[33]中“普通感冒”的診斷最為準確全面：“最常見的急性呼吸道感染性疾病，臨床表現為鼻塞、流涕、噴嚏、咽痛以及惡寒、發熱、咳嗽等一系列癥狀，起病較急，四時皆有，以冬春季節多見”。對于“反復感冒”的定義分為兩類：一類按照中醫辨證分型或體質分型中對于“虛”的定義，包括“易感冒、神疲乏力、少氣懶言、自汗、舌胖、脈虛無力”等定性的表述，體現了中醫特色，但不夠精確；另一類給出了明確的次數定量表達，根據不同指南的標準，將易感冒定義為“感冒次數1年5次或半年內3次”或“年感冒次數≥4次”。根據普通感冒正常成年人一年發作2～3次的標準，年感冒次數≥4次是比較合理的判定標準。

由此可得出，易感冒人群判定標準，應包括中醫與現代醫學兩方面的定義，并對“反復感冒”給出次數上的明確定義。可表述為：每年患普通感冒次數4次及以上的人群稱為易感冒人群。普通感冒按照《內科學》[33]中“普通感冒”診斷標準進行診斷。中醫證型根據《中醫內科常見病診療指南》[27]中證型描述進行判定。

3.2 結局指標 評價指標應充分反映對“易感冒”人群總體狀態的改變效果。綜合文獻研究結果及臨床可操作性，可采用多重指標進行評價。將易感冒人群的中醫干預結局指標規定為兩類，即減少感冒的發作頻率以及改善感冒癥狀。為了能更準確地反映臨床實際，可定量描述感冒發作頻率，對感冒癥狀進行定量轉化。如涉及到機制研究，可納入免疫功能指標測定。對于干預方法的安全性報道，必須作為結局指標的一部分。同時考慮到治未病服務工作的評價，患者對于干預方法的接受度、滿意度等也可作為研究評價的范疇。

3.3 治療方法 口服藥物中，玉屏風散成為易感冒人群的經典藥物。本方出自《醫方類聚》，具有益氣固表功效，常用于衛虛腠理不密，感受風邪所致的自汗、虛人感冒等情況，臨床報道此方主要用于反復上呼吸道感染、過敏性鼻炎、慢性蕁麻疹、支氣管哮喘等與免疫力低下或變態反應相關的疾病。可以此方作為易感冒人群的干預基礎。另外，膏方作為目前臨床常用的補益藥物劑型，因其使用方便、藥物性質穩定等，常作為秋冬季節調節虛證人群的劑型。在易感冒人群中，可以采用膏方進行調治。同時，穴位貼敷通過藥物激發經氣，三九貼促進陽氣生發，三伏貼托寒邪外出，從而起到補陽祛邪的作用。目前針對穴位貼敷治療慢性反復發作的呼吸系統疾病已有大量的文獻報道，已經證實其對于哮喘、慢性支氣管炎的療效。本文獻研究亦證明穴位貼敷對于易感冒人群有確切療效。

3.4 對照方法 從文獻研究結果可以看出，口服藥物可采用安慰劑對照或西藥作為陽性藥物對照。針刺治療中可采用假針刺或假穴位針刺，穴位貼敷療法或可制作穴位貼敷藥物的安慰劑貼敷作為對照。

3.5 干預時間與隨訪時間的設計 干預時間應根據診斷標準進行確認。診斷標準規定，1年中發生感冒次數≥4次可以稱為易感冒狀態，因此干預隨訪時間應達1年或以上，從而可以判定干預效果。同時應考慮治療方法特點，如口服藥物的用藥療程，貼敷、膏方方法的季節性等。

綜上，本研究納入文獻的數量與質量均不高，采用的評價指標種類較多，導致不能采用系統評價的方法對文獻信息進行有效的信息量化、合并，僅能對文獻特征及文獻中展現的研究要點進行分述。這也提示目前對于易感冒人群的中醫干預，設計良好的循證醫學研究仍然很少，研究質量有待加強。通過本研究提取得出的設計要點，可以作為未來針對易感冒人群的循證醫學研究的基礎，為中醫治未病的臨床研究規范化提供參考。