安羅替尼一線治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效觀察

高亭 何小鵬 李敏 王鵬軍

肺癌是目前惡性腫瘤中發病率最高的腫瘤之一，其中非小細胞肺癌（NSCLC）占80%～85%[1-2]。近年來，對驅動基因人表皮生長因子受體（EGFR）、ALK、ROS-1陽性的患者應用一、二線靶向藥物進行治療，可使其生存明顯獲益[3]。但是，對于驅動基因陰性和使用一、二線靶向藥物治療后出現耐藥的患者，目前仍無有效的治療方案。安羅替尼是一種口服多靶點的酪氨酸激酶受體抑制劑[4]。前期研究結果顯示，安羅替尼通過選擇性地抑制血管內皮細胞生長因子受體（VEGFR）2、VEGFR3、成纖維細胞生長因子受體（FGFR）1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）α、PDGFRβ來抑制腫瘤細胞的增殖，并誘導腫瘤細胞的凋亡[5]。臨床實驗表明，安羅替尼可以延長NSCLC患者無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）[6]。但安羅替尼作為一線藥物治療晚期NSCLC臨床療效如何，目前鮮有報道。本研究應用鹽酸安羅替尼膠囊一線治療晚期NSCLC患者，并與同期化療治療晚期NSCLC患者的療效進行比較，以評估安羅替尼治療效果及安全性，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2018年6月至2019年4月本院呼吸內科及腫瘤科收治且全身評估診斷為晚期NSCLC的43例患者為研究對象。其中男32例，女12例；年齡38～73（54±11）歲。根據患者病情及家屬治療意愿，遵循自愿原則選擇治療方案，其中安羅替尼一線治療21例，全身化療22例。安羅替尼組男13例，女8例；年齡48～73（51±6）歲；ⅢB期2例，ⅢC期6例，ⅣA期4例，ⅣB期9例；肺鱗癌 12例，肺腺癌 9例；隨訪時間5～10（5.2±1.1）個月。全身化療組男15例，女7例；年齡43～74（48±8）歲；ⅢB期4例，ⅢC期8例，ⅣA期3例，ⅣB期7例；肺鱗癌 14例，肺腺癌 8例；隨訪時間3～10（4.8±1.3）個月。兩組患者性別、年齡、腫瘤分期、腫瘤類型、隨訪時間比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。本研究經咸陽市中心醫院倫理委員會審批通過，患者及其家屬知情同意。

1.2 入組標準 在患者病情分別符合安羅替尼組、全身化療入組條件的前提下，充分遵循患者及家屬的治療意愿進行分組。安羅替尼入組條件：（1）基因靶向檢測提示驅動基因陰性；（2）病理學檢查診斷為晚期NSCLC且有可測量病灶；（3）體力狀況美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分 0～1 分；（4）預計生存期＞3 個月；（5）既往未用過鹽酸安羅替尼膠囊。排除小細胞肺癌患者（包括小細胞肺癌與NSCLC混合的肺癌），存在咯血（＞50ml/d）或中央型、有空洞的肺鱗癌患者，有深靜脈血栓或肺栓塞，有精神疾病或無法停用精神類藥品，最近4周參與過其他抗腫瘤臨床藥物試驗的患者。全身化療入組條件：（1）確診為晚期NSCLC，多學科會診評估無手術機會；（2）基因靶向檢測提示驅動基因陰性；（3）體力狀況ECOG評分0～1分；（4）預計生存期＞6個月。排除心肺功能較差而不能耐受全身化療的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 安羅替尼一線治療 給予鹽酸安羅替尼膠囊（12mg/粒，國藥準字H20180004，正大天晴藥業集團股份有限公司）12mg/次，1次/d；用藥2周、停1周；每6周評估療效1次，若疾病控制及不良反應耐受良好則持續用藥，直至疾病進展終止。

1.3.2 全身化療 對于肺鱗癌患者，應用白蛋白紫杉醇+順鉑方案；對于肺腺癌患者，應用培美曲塞+順鉑方案。

1.4 觀察指標 （1）臨床療效：所有靶病灶消失為完全緩解；靶病灶最長徑之和較基線狀態至少減少30%為部分緩解；介于部分緩解與疾病進展之間為疾病穩定；經治療后原發腫瘤灶最長徑較前增加20%，或出現一個或多個新病灶為疾病進展?？陀^有效包括部分緩解、完全緩解；疾病控制包括完全緩解、部分緩解、疾病穩定。（2）生存指標：以中位PFS為主要療效終點，中位OS為次要療效終點。（3）影像學指標：根據薄層CT檢查圖像測量原發灶及肺內轉移灶最長徑，每8周評估1次。（4）不良反應：參照美國國立癌癥研究所的常見毒性反應分級標準4.0進行評價[7]。

1.5 統計學處理 應用SPSS 21.0統計軟件。計數資料組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 兩組患者客觀有效率、疾病控制率比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組患者生存情況比較 全身化療組患者中位OS為9個月，中位PFS為7個月；安羅替尼組患者中位OS為9個月，中位PFS為6個月。兩組患者OS及PFS的生存曲線比較見圖1。

圖1 兩組患者OS及PFS的Kaplan-Meier生存曲線（a：OS；b：PFS）

2.3 安羅替尼治療后病灶長徑變化 安羅替尼治療后原發灶長徑在短期內變化不明顯，僅治療10個月時與治療前比較差異有統計學意義（P＜0.05）；肺內最大轉移灶長徑在短期內縮小，治療4、6、8、10個月時與治療前比較差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

2.4 安羅替尼治療過程中不良反應 21例晚期NSCLC患者在安羅替尼治療過程中出現高血壓12例（57.1%）、乏力10例（47.62%）、手足綜合征7例（33.33%）、腹瀉3例（14.29%）、咳嗽3例（14.29%）、促甲狀腺激素輕度升高1例（4.76%），均為2級以內的不良反應；給予對癥處理后好轉。

3 討論

肺癌是目前發病率最高的惡性腫瘤之一，全球腫瘤致死率中位居第一。依據組織學分類，肺癌可分為NSCLC和小細胞肺癌，其中NSCLC約占肺癌的4/5。手術治療是早期NSCLC的主要治療手段，但中晚期NSCLC治療仍以傳統的放化療為主。但隨著對EGFR信號通路研究的進展，發現了一系列靶向藥物作用的靶點，并開發了相應的靶向治療藥物。目前肺癌治療已提升至分子靶向治療水平[8]。但對于驅動基因陰性的晚期NSCLC患者，含鉑類藥物的兩藥聯合化療仍是標準治療方案，近年來并無突破性進展。安羅替尼是我國自主研發的一種新型口服酪氨酸激酶抑制劑，能夠有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、干細胞因子受體（c-Kit）等激酶，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的雙重作用[9]。在多項實體瘤的臨床研究中，應用安羅替尼均獲得了良好的治療效果。一項全國多中心的隨機、雙盲Ⅱ期臨床研究結果顯示，安羅替尼組中位PFS（4.8個月）明顯優于安慰劑組（1.2個月）[10]。另一項多中心隨機、雙盲的Ⅲ期臨床研究針對接受過2種化療方案且使用靶向藥物治療后出現耐藥或不能耐受的ⅢB/Ⅳ期患者，結果顯示安羅替尼能延長患者的中位OS和PFS，其中OS延長3.3個月，PFS延長4.0個月[11]?；谏鲜鲅芯拷Y果，中國食品藥品監督管理局將安羅替尼單藥作為治療晚期NSCLC的三線及以上治療藥物。但是，目前關于安羅替尼作為一線治療晚期NSCLC的研究鮮有報道。

表2 安羅替尼治療后病灶長徑變化（cm）

本研究對驅動基因陰性的晚期NSCLC患者分別予安羅替尼一線治療或全身化療，結果顯示兩組患者OS均為9個月，全身化療組PFS略高；在治療過程中，安羅替尼對原發灶的控制效果較轉移灶略差，藥物不良反應均在2級以內，予對癥處理后好轉。此外，兩組患者疾病緩解率、疾病控制率比較差異均無統計學意義，可能與本研究樣本較少、隨訪時間較短有關。

目前安羅替尼并未作為肺癌一線治療藥物進行推薦。但在臨床實際工作中，許多晚期NSCLC患者對放療強烈抗拒，甚至拒絕治療；若基因靶向檢測提示驅動基因陰性，那么安羅替尼可能是延長此類患者生存的有效藥物。但在應用之前，必須充分取得患者及家屬知情同意?？傊?，晚期NSCLC治療的主要模式仍是聯合放化療，隨著對安羅替尼臨床應用研究的深入，未來可能出現安羅替尼聯合化療、靶向治療等新模式，從而為患者帶來更好的獲益。