貝伐珠單抗聯合雷替曲塞或卡培他濱治療老年晚期結直腸癌的療效及安全性觀察

董明君 戴曉宇 賴福記 周寶鋒 徐一棟

結直腸癌是常見的惡性腫瘤之一，目前尚未完全明確病因和發病機制，可能與遺傳、免疫、病毒感染、環境因素（如生活習慣、體質量）等有關[1]。近30年來，我國結直腸癌發病率和死亡率居高不下，尤其是65周歲以上人群[2]。對于老年晚期結直腸癌的治療，目前尚無統一的標準治療方案，往往風險大、預后差。全身化療是其主要治療手段之一，但是老年患者的免疫功能低下、化療耐受性低，且大部分患者合并多種內科疾病，因此化療風險明顯增加。貝伐珠單抗是重組的、人源化的針對血管內皮生長因子（VEGF）的單克隆抗體，主要通過抑制VEGF的作用從而阻斷對腫瘤的血液供應，進而抑制腫瘤在體內的繼續生長和擴散，達到治療腫瘤的目的。2004年美國食品藥品監督管理局批準貝伐珠單抗聯合化療用于晚期結直腸癌的一線治療[3]。根據2018年版美國國立綜合癌癥網絡指南，貝伐珠單抗聯合卡培他濱是目前治療老年轉移性結直腸癌的推薦方案之一。雷替曲塞是一種抗葉酸制劑，主要通過抑制胸腺嘧啶合成酶活性從而抑制癌細胞生長，其效果不弱于卡培他濱。但是目前關于貝伐珠單抗聯合雷替曲塞治療老年晚期轉移性結直腸癌的相關報道較少。筆者就貝伐珠單抗聯合雷替曲塞治療老年晚期結直腸癌的療效及安全性進行觀察，并與聯合卡培他濱的效果進行比較，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2015年1月至2018年12月在本院就診的58例老年晚期結直腸癌患者為研究對象。入組條件：（1）經病理組織學檢查確診為Ⅳ期結直腸癌；（2）治療前KRAS、NRAS基因檢測，至少有1個突變；（3）BRAF基因未突變；（4）有臨床可評價的客觀指標及可測量的原發灶或轉移灶，經腸鏡、CT、MRI檢查證實；（5）年齡 70～80 歲；（6）心、肺、肝、腎及骨髓造血功能基本正常；（7）心電圖基本正常；（8）預計生存期＞3個月；（9）功能狀態（PS）評分≤2分；（10）無完全性腸梗阻、消化道出血等。按照隨機數字表法將患者分為觀察組（貝伐珠單抗聯合雷替曲塞組）30例，對照組（貝伐珠單抗聯合卡培他濱組）28例。兩組患者性別、年齡、腫瘤部位、病理類型等比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。本院經醫院醫學倫理委員會審查通過（臨床試驗注冊號：寧波市第二醫院20140122），且所有患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 （1）觀察組予貝伐珠單抗（國藥準字S20120068，上海羅氏制藥有限公司），按7.5mg/kg靜脈輸注1次，第1天；雷替曲塞（國藥準字H20090325，南京正大天晴制藥有限公司），按3mg/m2＋100ml氯化鈉注射液靜脈滴注1次，第1天；（2）對照組予貝伐珠單抗，按7.5mg/kg靜脈輸注1次，第1天；卡培他濱（國藥準字H20073024，上海羅氏制藥有限公司），按1 000mg/m2口服，2次/d，第1～14天。每3個星期為1個療程，治療至病情進展。化療時作常規預防嘔吐處理。

表1 兩組患者一般資料比較（例）

1.3 療效評價 每3個療程進行CT或MRI檢查，同時對相同靶病灶進行療效評估。參照《實體瘤的療效判斷標準》1.1版分為4個級別：疾病進展（PD）、疾病穩定（SD）、部分緩解（PR）、完全緩解（CR）。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數×100%。從治療到 PD 的時間為腫瘤進展時間（TTP）。

1.4 不良反應評價 參照《WHO抗腫瘤藥物不良反應分級標準》。

1.5 統計學處理 應用SPSS 22.0統計軟件。計量資料用表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者療效比較 兩組患者DCR比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表 2。觀察組 TTP為（8.4±1.5）個月，與對照組（8.2±1.6）個月比較，差異亦無統計學意義（P＞0.05）。

表2 兩組患者療效比較[例（%）]

2.2 兩組患者不良反應比較 兩組患者常見不良反應為消化道癥狀（包括惡心嘔吐、腹瀉等）、骨髓抑制、手足綜合征、肝功能損害等。觀察組惡心嘔吐、手足綜合征發生率均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；但兩組患者血小板下降、中性粒細胞下降、貧血、轉氨酶升高、高血壓、蛋白尿、腹瀉、口腔黏膜炎、手足綜合征等不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表 3。

表3 兩組患者不良反應比較[例（%）]

3 討論

結直腸癌發病較隱匿，早期癥狀不典型，大部分患者臨床確診時已處于中晚期。然而，早期腸癌治療效果較為理想，晚期患者的治療效果往往欠佳，尤其是老年患者的治愈率更低，死亡率更高[4]。對于此類患者，目前化療或化療聯合靶向治療是主要手段。對于結直腸癌二線治療，目前臨床上多采取以5-氟尿嘧啶（5-Fu）為基礎的化療方案[5]。常見的腸癌相關化療藥物包括卡培他濱、伊立替康、奧沙利鉑等。近年來，隨著新型化療藥物（如雷替曲塞、貝伐珠單抗、西妥昔單抗等新型分子靶向治療藥物）的研發使用，為患者提供了更多的選擇[6]。由于老年患者常常合并心腦血管等內科疾病，免疫功能低下，不能耐受大劑量規范化療，因此目前關于老年晚期結直腸癌的化療方案尚存在爭議。

VEGF是細胞產生的一種糖蛋白，是腫瘤血管生成以及腫瘤進展的關鍵介導因子。它主要通過促進血管生長，從而促進腫瘤的生長、發展[7]。研究表明，結直腸癌患者VEGF表達增高與復發轉移危險性增加相關[8]。貝伐珠單抗是一種新型VEGF的單克隆抗體，主要通過抑制VEGF的作用從而阻斷對腫瘤的血液供應，使其缺少所需的血液和氧分，抑制腫瘤在體內繼續生長與擴散，從而達到抑制腫瘤生長的目的[9-10]。卡培他濱是目前常用的化療藥物，因其給藥途徑方便、不良反應小，在臨床上廣泛使用。卡培他濱是一種5-Fu前體藥物，口服經腸道直接吸收，最終被激活轉化為5-Fu并促進結直腸癌細胞凋亡[11]。美國國立綜合癌癥網指南推薦貝伐珠單抗聯合卡培他濱為老年轉移性結直腸癌的標準治療方案之一。但近年來也有學者指出，卡培他濱服藥時間較長，3周中有2周需要服藥，部分患者口服卡培他濱后亦出現嚴重不良反應，包括心臟負擔加重[12]、惡心嘔吐、手足綜合征、口腔黏膜炎等，會影響化療效果和患者生活質量。雷替曲塞是近年來研究較多的新型化療藥物，與5-Fu相比，雷替曲塞是直接、特異性的胸苷酸合成酶抑制劑[14]。它經腫瘤細胞攝取后可代謝為多聚谷氨酸，通過抑制胸腺嘧啶合成酶活性從而抑制細胞的DNA合成，最終導致腫瘤細胞凋亡[14]。雷替曲塞在細胞內停留時間較長，半衰期為198h[15-16]。2012年在歐洲腫瘤內科學會年會上公布了ARCTIC試驗結果[17]：對于使用5-Fu已發生心臟不良事件或合并心臟基礎疾病的患者，雷替曲塞可作為一種安全替代和選擇。侍羽等[18]對老年晚期結直腸癌患者單獨使用雷替曲塞治療，也取得了較理想的療效，且化療不良反應輕微，患者耐受性良好。

本研究結果顯示，兩組患者DCR及TTP接近。觀察組惡心嘔吐、手足綜合征發生率明顯低于對照組，而在其他方面（血小板下降、中性粒細胞下降、貧血、轉氨酶升高、高血壓、蛋白尿、腹瀉、口腔黏膜炎、手足綜合征等不良反應）比較，差異均無統計學意義。這提示與貝伐珠單抗聯合卡培他濱比較，聯合雷替曲塞治療老年晚期結直腸癌的療效及安全性相當。

綜上所述，貝伐珠單抗聯合雷替曲塞治療老年晚期結直腸癌的療效確切，且能減少某些不良反應。在充分把握適應證的基礎上，特別是對于心臟儲備功能不全的老年晚期結直腸癌患者，可優先考慮此方案。但是貝伐珠單抗聯合雷替曲塞治療老年晚期直腸癌的遠期療效及安全性，以及是否可作為標準一線治療方案等，有待進一步研究證實。