重組人內皮抑制素聯合同步放化療對局部晚期非小細胞肺癌的療效及安全性分析

徐海玲 呂冬青 王碧云 王苗 孟胤男 周超 王微 楊海華

非小細胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的主要病理類型，占80%～85%。對于局部晚期NSCLC，同步放化療是目前的標準治療方案。相關研究結果表明，同步放化療對NSCLC的效果優于貫序放化療[1-2]。近年來發現，抗血管生成抑制劑對晚期NSCLC也有很好的臨床療效。其中重組人血管內皮抑制素具有誘導凋亡、腫瘤血管正常化、放療增敏等特點且不良反應較少，目前被廣泛用于腫瘤治療[3-4]。對于初治或復發的NSCLC患者，重組人內皮抑制素聯合化療（順鉑及長春瑞濱）能提高患者生存，被推薦為一線治療方案[5-7]。但在局部晚期NSCLC患者中，同步放化療聯合抗血管生成藥物的治療效果仍未明確。如關于貝伐單抗聯合放化療對局部晚期肺癌患者的療效尚有爭議，在肺鱗癌患者中甚至會增加大出血的風險[8-9]。而最新HELPER研究表明，重組人內皮抑制素聯合同步放化療（化療方案為依托泊苷及順鉑）治療不可手術的Ⅲ期NSCLC患者，其無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）分別達到13.3、34.7個月，且不增加不良反應[10]。相對于單純化療或重組人內皮抑制素聯合化療方案，重組人內皮抑制素聯合其他同步放化療（化療方案為多西他賽聯合順鉑、依托泊苷聯合順鉑等）的臨床試驗結果也取得了較好的生存效益[11-12]。因此，本研究對重組人內皮抑制素聯合同步放化療（化療方案為長春瑞濱聯合卡鉑）治療局部晚期NSCLC患者的臨床療效及安全性作一探討，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2008年12月至2017年12月本院收治且經組織學或細胞學病理確診為晚期NSCLC的122例患者，其中接受同步放化療（單純治療組）76例，接受重組人內皮抑制素聯合同步放化療（聯合治療組）46例。兩組患者性別、年齡、吸煙史、病理類型、TNM分期比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；兩組患者卡氏功能狀態（KPS）評分比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。本研究經浙江省臺州醫院倫理委員會審核通過，相關治療及操作前所有患者均對本研究知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較（例）

1.2 治療方法 （1）單純治療：僅予同步放化療，共6個周期。化療方案：酒石酸長春瑞濱注射液（江蘇豪森藥業集團有限公司，商品名：蓋諾，每支1ml∶10mg，國藥準字 H19990278），12.5mg/m2，靜脈滴注，1 次/周；卡鉑注射液（齊魯制藥有限公司，商品名：波貝，每支10ml∶100mg，國藥準字 20020180），AUC=2，靜脈滴注，1 次/周。胸腔放療方案：采用三維適性放射治療，總劑量60Gy。劑量限制：脊髓 Vmax＜45Gy；肺 V5＜65.0%，V20＜30.0%，平均肺劑量＜18.0Gy，心臟 V40＜40.0%。（2）聯合治療：予重組人內皮抑制素聯合同步放化療。其中重組人內皮抑制素注射液（山東先聲生物制藥有限公司，商品名：恩度，每支 3ml∶15mg，國藥準字 S20050088），7.5mg/m2，連續靜脈滴注（第1～14天），休息1周，共2個周期；放化療方案與單純治療組相同，共6個周期。

1.3 療效評價 患者治療1個月后進行胸部CT檢查，以評估腫瘤病灶大小及消退情況，并根據實體瘤療效評價標準（RECIST v1.1）評定結果，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）和疾病進展（PD）[13]。疾病客觀緩解率（ORR）指經治療后獲得緩解（CR+PR）的病例數占所有可評價病例數的百分比。疾病控制率（DCR）是指經治療后獲得緩解（CR+PR）和SD的病例數占所有可評價病例數的百分比。每次隨訪復查血常規、腫瘤指標、肝腎功能等，記錄放射性肺炎、放射性食管炎、骨髓抑制及惡心嘔吐等不良反應發生情況，并根據不良反應CTCVE 5.0評定標準分級（0～5級）。

1.4 統計學處理 應用SPSS 20.0統計軟件。不符合正態分布的計量資料用中位數表示；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，計算中位PFS及OS，生存率的比較采用log-rank法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者近期療效比較 單純治療組CR 7例，PR 59例，SD 4例，PD 6例；ORR為86.8%，DCR為92.1%。聯合治療組CR 2例，PR 35例，SD 5例，PD 4例；ORR為80.4%，DCR為91.3%。兩組患者ORR及DCR比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

2.2 兩組患者生存情況比較 本研究隨訪1～85個月，中位隨訪時間為19.9個月。單純治療組與聯合治療組中位PFS分別為9.3、14.5個月，差異有統計學意義（P＜0.05）；中位OS分別為15.0、21.5個月，差異亦有統計學意義（P＜0.05），見圖1。進一步作病理類型亞組分析，結果顯示肺腺癌患者單純治療組與聯合治療組中位PFS分別為9.0、19.0個月，差異有統計學意義（P＜0.05）；中位OS分別為15.5、23.7個月，差異無統計學意義（P＞0.05），見圖2。肺鱗癌患者單純治療組與聯合治療組中位PFS分別為9.6、14.2個月，中位OS分別為15.0、21.1個月，兩組比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見圖3。

圖1 兩組NSCLC患者PFS及OS曲線

圖2 兩肺腺癌亞組患者PFS及OS曲線

圖3 兩肺鱗癌亞組患者PFS及OS曲線

2.3 兩組患者不良反應比較 兩組患者惡心嘔吐、放射性肺炎發生率比較，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；骨髓抑制、放射性食管炎發生率比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。兩組患者3級以上不良反應有骨髓抑制、放射性肺炎，見表2。

表2 兩組患者不良反應比較（例）

3 討論

重組人血管內皮抑素是一種重要的抗血管生成抑制劑，可通過促進血管內皮凋亡、誘導腫瘤血管正常化、改善腫瘤乏氧情況等多種機制發揮抗腫瘤的作用[14]。研究表明，重組人內皮抑制素可以誘導腫瘤血管出現“窗口期”，大約出現在藥物使用后第4～10天。此階段腫瘤血管正常化、局部血流灌注增加、乏氧情況改善，因此放化療的效果更明顯。體內外試驗也證實重組人內皮抑制素聯合其他治療可明顯改善腫瘤患者的ORR。同時，在許多臨床試驗中證實重組人內皮抑制素聯合同步放化療（包括長春瑞濱、多西他賽、依托泊苷及紫杉醇等雙藥化療）能使晚期NSCLC患者生存獲益。最近HELPER試驗結果表明，與同步放化療相比，重組人內皮抑制素聯合同步放化療能降低腫瘤遠處轉移率，延長患者OS，但其局部腫瘤控制效果仍無斷論，需要更多研究來驗證[10]。

本研究結果顯示，單純治療組與聯合治療組患者中位PFS和OS比較，差異均有統計學意義；這說明重組人內皮抑制素聯合同步放化療能改善局部晚期NSCLC的生存情況。此外，亞組分析結果顯示，肺腺癌患者聯合治療組中位PFS較單純治療組明顯延長，而兩組中位OS比較差異無統計學意義；肺鱗癌患者兩組中位PFS及OS比較，差異均無統計學意義。以上結果表明，重組人內皮抑制素聯合同步放化療能使晚期肺腺癌患者的生存獲益更多。雖然兩組肺鱗癌患者生存比較差異無統計學意義，但是我們也能看到重組人內皮抑制素聯合同步放化療可以延長肺鱗癌患者的PFS及OS（5～6個月）。因此，對于肺鱗癌患者，重組人內皮抑制素聯合同步放化療的療效需要進一步分層分析，或探索預測指標以更好地指導臨床應用。

相對于重組人內皮抑制素單獨聯合化療或放療的不良反應，三聯治療是否增加不良反應也是本研究的重點。據統計，重組人內皮抑制素聯合治療最常見的不良反應為出血、骨髓抑制、放射性肺炎、放射性食管炎、高血壓、心律失常等。因此，本研究也對上述不良反應進行了觀察。在本研究中，最常見的3級以上不良反應為骨髓抑制，但兩組差異無統計學意義。兩組患者惡心嘔吐及放射性肺炎發生率比較，差異均有統計學意義；但兩組3級以上放射性肺炎發生率比較差異無統計學意義。這說明在重組人內皮抑制素聯合化療的基礎上加用放療，獲得晚期肺癌患者的生存效益時并不增加嚴重的不良反應。相關研究表明，較貝伐單抗等抗血管生成藥物，重組人內皮抑制素治療NSCLC患者出現出血等不良反應更少，適用范圍更廣[8]。

綜上所述，重組人內皮抑制素聯合同步放化療（長春瑞濱聯合卡鉑）方案能明顯延長局部晚期NSCLC患者的PFS和OS，且不增加嚴重的不良反應，尤其是對晚期肺腺癌患者的生存情況改善明顯。