極低出生體質量兒人乳喂養與早產兒視網膜病變發病率關系的Meta分析

門光國 王麗麗 姜燕麗 呂勤

隨著全球早產兒的增加以及早期新生兒管理的進展，最小和最弱新生兒存活率明顯升高[1-2]，某些慢性疾病發病率也相應增加[3-4]。如近年來中國[5]、土耳其[6]、美國[2]和瑞典[7]等國家早產兒視網膜病變（ROP）發病率有所增加。ROP是導致兒童失明的主要原因[8]，主要發生在胎齡＜32周的新生兒，且胎齡越小則發生ROP的風險和嚴重程度越高。相關研究表明，極低出生體質量兒（VLBWI）的ROP發病率為20%～50%，其中嚴重ROP占4%～19%[8-9]。人乳是早產兒的首選食物。但并非所有母親都可以提供足夠的母乳，因此可適當補充早產兒配方奶（PTF）或捐贈人乳（DHM）。目前建議首選母親自己的人乳（MOM）。如果MOM不足，經適當篩選和巴氏滅菌的DHM為僅次于MOM的最佳選擇[10]。有研究表明，早產兒人乳喂養與ROP發病率降低有關[11-13]，且對早產兒包括ROP在內的主要疾病具有明顯的劑量效應，特別在出生后前14d[14]。但也有研究表明，未見這種保護作用存在[15-16]。本文就VLBWI人乳喂養與ROP發病率的關系作一Meta分析，以探討人乳喂養是否對ROP有保護作用以及人乳劑量與ROP發病的關系，現將結果報道如下。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索 利用萬方、中國知網、PubMed、MEDLINE、EMBASE、CINAHL、Cochrane Central Register of Clinical Trials等數據庫，檢索時限為1990年1月1日至2018年6月30日。中文檢索詞包括極低出生體質量兒、人乳、早產兒視網膜病變；英文檢索詞包括very low birth weight infants、human milk、retinopathy of prematurity。研究類型包括觀察性（隊列或病例對照）和實驗性研究。納入標準：（1）研究對象為胎齡≤28周的早產兒和/或平均出生體質量≤1 500g；（2）研究設計包括純人乳（EHM）與EPTF、部分人乳（EHM或人乳+PTF）與EPTF、高劑量人乳（EHM或高劑量人乳+PTF）與低劑量人乳（低劑量人乳+PTF）的比較；（3）結局指標包括ROP和嚴重ROP。

1.2 文獻篩選 由2位研究者按標題及摘要獨立篩選文獻，如遇分歧則通過討論解決，若結果未達成一致，由第3位研究者決定。最終有29篇文獻納入研究。

1.3 資料提取 由2位研究者提取資料，包括納入文獻的發表年份、作者、國家、研究設計、ROP診斷標準以及研究對象胎齡、體質量、喂養類型、OR值、危險差（RD）、相對危險度（RR）及95%CI。

1.4 質量評價 研究者對每項研究的選擇或剔除標準、報告偏倚進行評估。同時采用GRADE系統評估證據質量和建議強度。無限制的隨機試驗被認為是高質量的證據，觀察性研究被認為是較低質量的證據。基于風險偏倚，不一致性、間接性、不嚴密和發表偏倚的研究可被降級為一類（嚴重的問題）或二類（非常嚴重的問題）。具有較大效應的觀察性研究由于具有強有力的協同效應可以被升級，定義為RR≤0.5。最終根據研究設計、報告結果的確定性分別4個級別，即非常低、低、中、高。

1.5 統計學處理 應用RevMan 5.3統計軟件。采用I2評估各項研究的異質性，I2＞75%表示異質性明顯，采用隨機效應模型分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入文獻特征 納入研究共有29項，包括隨機試驗6項[17-22]、時間不連續的序列4項[23-26]、病例對照研究2 項[27-28]和隊列研究 17 項[13，15-16，29-42]。29 項研究均報道了ROP，其中16項報道了嚴重ROP。除了4項研究沒有提供 ROP 定義[18-19，25，31]外，其他 25 項研究均采用了ROP的國際分類標準[43]；而嚴重ROP的定義各不相同。

2.2 EHM與EPTF喂養ROP發病率的比較 共有2項隨機試驗報道了EHM與EPTF喂養ROP發病率比較的結果[19，21]，顯示差異無統計學意義（RR=1.49，95%CI：0.72～3.10；RD=0.08，95%CI：-0.06～0.22；OR=1.67，95%CI：0.67～4.16，P＞0.05），見圖 1-3。共有 5 項觀察性研究報道了EHM與EPTF喂養ROP發病率比較的結果[13，25，29，36-37]，顯示差異無統計學意義（RR=0.66，95%CI：0.38～1.12；RD=-0.08，95%CI：-0.17～0.02；OR=0.55，95%CI：0.26～1.14，P＞0.05），見圖 1-3。共有 3 項研究報道了EHM 與 EPTF 喂養嚴重 ROP 發病率比較的結果[13，29，37]，顯示EHM喂養能降低嚴重ROP發病率，差異有統計學意義（RR=0.22，95%CI：0.08～0.64；RD=-0.08，95%CI：-0.15～-0.01；OR=0.20，95%CI：0.07～0.63，P＜0.05），見圖4-6。

2.3 部分人乳與EPTF喂養ROP發病率的比較 共有6項觀察性研究報道了部分人乳與EPTF喂養ROP發病率比較的結果[15-16，25，29，37-38]，顯示差異無統計學意義（RR=1.08，95%CI：0.79～1.48；RD=0.02，95%CI：-0.07～0.10；OR=1.11，95%CI：0.69～1.79，P＞0.05），見圖 1-3。共有3項研究報道了部分人乳與EPTF喂養嚴重ROP發病率比較的結果[16，29，37]，顯示差異無統計學意義（RR=0.91，95%CI：0.51～1.62；RD=-0.00，95%CI：-0.05～0.05；OR=0.91，95%CI：0.48～1.71，P＞0.05），見圖 4-6。

圖1 EHM與EPTF喂養ROP發病率的RR值森林圖

圖2 EHM與EPTF喂養ROP發病率的RD值森林圖

2.4 高劑量與低劑量人乳喂養ROP發病率的比較 共有4項隨機試驗報道了高劑量與低劑量人乳喂養ROP發病率比較的結果[17-18，20，22]，顯示差異無統計學意義（RR=1.14，95%CI：0.86～1.50；RD=0.01，95%CI：-0.02～0.04；OR=1.22，95%CI：0.84～1.77，P＞0.05），見圖 1-3。共有19項觀察性研究報道了高劑量與低劑量人乳喂養ROP 發病率比較的結果[15，17，23-26，28-33，35，37-42]，顯示高劑量人乳喂養能降低ROP發病率，差異有統計學意義（RR=0.82，95%CI：0.70～0.96；RD=-0.03，95%CI：-0.06～-0.00；OR=0.75，95%CI：0.59～0.94，P＜0.05），見圖 1-3。共有 13 項研究報道了高劑量與低劑量人乳喂養嚴重ROP發病率比較的結果[17，23-24，26，29-30，33，35，37，39-42]，顯示高劑量人乳喂養能降低嚴重ROP發病率，差異有統計學意義（RR=0.66，95%CI：0.47～0.94；RD=-0.02，95%CI：-0.05～-0.00；OR=0.64，95%CI：0.44～0.93，P＜0.05），見圖 4-6。

3 討論

研究表明，體質量＜1 250g的極低早產兒發生嚴重ROP的概率高達37%[44]。關于ROP的發病原因，主要包括早產、低出生體質量、高濃度氧療、營養欠佳等。筆者通過檢索兒科和眼科學相關期刊最新研究成果，就VLBWI人乳喂養與ROP發病率的關系進行Meta分析，從而探討人乳喂養是否為ROP提供保護。

本項Meta分析包括29項研究，文獻多來自發達國家，反映了現代新生兒重癥監護室的做法，使得這些結果可以被推廣。本研究結果顯示，與EPTF相比，無證據證明EHM喂養對ROP有影響，但可能降低嚴重ROP發病率；與EPTF相比，無證據證明部分人乳喂養對ROP或嚴重ROP有影響；與低劑量人乳相比，高劑量人乳喂養能降低ROP或嚴重ROP發病率。因此，建議在母親無法滿足其嬰兒喂養要求時，也要盡量使用100%人乳，以免嬰兒發生嚴重ROP。

此外，筆者還檢索了其他Meta分析的研究結果。Zhou等[45]對有限的研究證據進行系統評價，結果顯示在早產兒中，人乳喂養可能對任何階段的ROP或嚴重ROP起到預防作用。Miller等[46]對EHM或部分人乳與EPTF喂養嬰兒的ROP發病率進行了系統比較，結果顯示與EPTF相比，尚無證據證明部分人乳對ROP或嚴重ROP的影響，而EHM可能降低嚴重ROP發病率。Bharwani等[14]研究結果發現，任何劑量的人乳喂養都能對ROP或嚴重ROP起保護作用。

圖3 EHM與EPTF喂養ROP發病率的OR值森林圖

圖4 EHM與EPTF喂養嚴重ROP發病率的RR值森林圖

圖5 EHM與EPTF喂養嚴重ROP發病率的RD值森林圖

圖6 EHM與EPTF喂養嚴重ROP發病率的OR值森林圖

綜上所述，EHM或高劑量人乳喂養可能降低VLBWI發生ROP的風險。