晚期肝癌抗血管生成藥物研究進展

牟海波

血管新生是指在已存在毛細血管的基礎上形成新血管的過程。而腫瘤細胞的生存需要依賴毛細血管獲得生長所需的氧氣和營養物質。1971年Judah博士提出設想：如果切斷腫瘤的血液供應，腫瘤的生長會被抑制。1989年Napolene博士首次分離并鑒定第一種促進血管新生的因子-血管內皮生長因子（VEGF）。VEGF是血管生成中的主調控因子，通過VEGF受體（VEGFR）借由RAS-RAF-MARK通路激活內皮細胞增殖[1]。自2004年貝伐珠單抗獲批上市后[1]，抗血管生成已在隨機試驗中被確認對多個類型腫瘤有效，因此VEGF通路抑制劑也被納入腫瘤治療方案。一些腫瘤如腎細胞癌、卵巢癌、宮頸癌、胰腺神經內分泌腫瘤對其敏感，而其他如前列腺癌、胰腺癌、抗黑色素瘤對其耐藥。值得注意的是，一些抗血管生成藥物取得了明顯的無進展生存期（PFS）改善，而總生存期（OS）改善依然不明顯[2]。

基于2018年腫瘤學年鑒統計數據，亞洲地區肝癌發病及死亡例數占全球病例的一半以上；中國新發肝癌66 575例，發病率較之前同期升高0.7%[3]。在肝癌中，已證實VEGF、成纖維細胞生長因子（FGF）高表達與肝癌的發生、發展密切相關[4]。亦有研究表明，不表達VEGF患者的預后優于表達患者，低表達患者的預后優于高表達患者[5]。在肝癌系統性治療藥物中，抗血管生成類藥物的效果相對理想。按照抗血管生成藥物的種類可分為：（1）VEGF單抗類，如貝伐珠單抗；（2）蛋白抑制劑，如雷莫蘆單抗-VEGFR2人單克隆抗體；（3）受體酪氨酸激酶小分子抑制劑類，如索拉非尼、侖伐替尼等。本文就晚期肝癌抗血管生成藥物研究進展作一闡述。

1 晚期肝癌一線抗血管生成藥物相關研究

目前晚期肝癌一線抗血管生成藥物相關研究中，僅REFLECT研究為陽性結果，其他大部分以失敗告終，見表1。此外，仍有一些聯合研究在進行中[6]。

表1 晚期肝癌一線抗血管生成藥物相關研究

1.1 索拉非尼 針對肝癌抗血管生成藥物2007—2008年索拉非尼的SHARP研究[17]、ORIENTAL研究[18]初獲成果。索拉非尼是一種激酶抑制劑，能同時抑制多種腫瘤細胞的生長并參與腫瘤細胞信號傳導，包括c-RAF原癌基因絲蘇氨酸蛋白激酶及VEGFR 1-3等[19]。SHARP研究是一項基于歐美人群的多中心隨機雙盲與安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，入組602例未接受系統性治療的晚期肝細胞癌患者，按1∶1分配至索拉非尼組（400mg，2次/d）和安慰劑組，采用RECIST標準評估并給藥至疾病進展或不能耐受，結果顯示索拉非尼組中位OS明顯延長（10.7個月比7.9個月）。該研究確定了索拉非尼在晚期肝癌一線治療中的地位（child-pugh A及B7）。ORIENTAL研究是基于亞洲人群的臨床研究，它復制了SHARP的設計，入組226例未接受系統性治療的晚期肝細胞癌患者，按2∶1分配至索拉非尼組（400mg，2次/d）和安慰劑組，結果顯示索拉非尼組中位OS明顯延長（6.5個月比4.2個月）。基于以上兩項研究，巴塞羅那肝癌分期標準（BCLC）、美國肝病年會肝癌指南（AASLD）、歐洲腫瘤內科學會指南（ESMO）、中國原發性肝癌規范化診治的專家共識（2009）、美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）肝癌指南等均推薦索拉非尼作為晚期肝細胞癌一線標準治療藥物。

索拉非尼聯合經肝動脈栓塞化療（TACE）的療效在各研究中也不盡一致，目前僅一項TACTICS研究提示兩者聯合可提高患者中位PFS（25.2個月比13.5個月，HR=0.59）[20]，見表 2。

表2 TACE與索拉非尼的相關研究

1.2 侖伐替尼 近十年來進行的以索拉非尼為對照組的晚期肝癌相關研究中，僅侖伐替尼取得了陽性結果[11]。侖伐替尼是一種小分子多激酶抑制劑，可抑制VEGFR1-3，FGF 受體（FGFR）1、3、4，血小板衍生生長因子受體α，RET，KIT等。臨床前研究結果顯示，侖伐替尼對VEGF-2的親和力較索拉非尼更強[24]。一項比較侖伐替尼與索拉非尼一線治療晚期肝癌的Ⅲ期臨床研究，將入組的954例患者隨機分配到侖伐替尼組與索拉非尼組，其主要研究終點為OS，次要終點為PFS、客觀緩解率（ORR）等。結果顯示侖伐替尼組中位OS與索拉非尼組相近（13.6個月比12.3個月），尤其在中國人群中，侖伐替尼組中位OS明顯延長（15個月比10.2個月）；侖伐替尼組PFS明顯延長（7.4個月比3.7個月），在中國人群中，侖伐替尼組PFS延長更明顯（9.2個月比3.6個月）。一項基于mRECIST的評估結果顯示，無論是總人群還是中國人群，侖伐替尼組ORR明顯高于索拉非尼組[15]。在中國，侖伐替尼適用于既往未接受過全身系統治療、不可切除肝癌患者的一線治療。基于REFLECT研究結果，2018年日本、美國、中國依次將侖伐替尼列為肝癌一線治療藥物；同年NCCN、ESMO、歐洲肝臟研究學會（EASL）、中國臨床腫瘤學會（CSCO）等指南推薦侖伐替尼作為晚期肝細胞癌一線標準治療藥物[24]。

1.3 一線抗血管生成藥物與PD-1/PD-L1藥物的聯合應用 在肝細胞癌中，間質細胞（如Kupffer細胞、樹突狀細胞、肝內皮細胞、肝星狀細胞）和免疫抑制細胞因子（如IL-10、TGF-β）可能是造成免疫抑制微環境的原因之一，而PD-1/PD-L1通路在肝細胞癌免疫抑制微環境的形成過程中也發揮著重要作用[25]。分子靶向藥物聯合免疫檢查點抑制劑能改善免疫抑制微環境[26]。目前基于抗血管生成藥物聯合PD-1藥物的研究取得了較為理想的初步結果。

一項KEYNOTE-524研究聯合侖伐替尼與帕博利珠單抗治療不可切除肝細胞癌患者的ⅠB期臨床試驗中，基于30例患者的RECIST臨床療效評估結果顯示，ORR為53.3%，疾病控制率（DCR）為90.0%；目前方案已修訂并預期共納入100例患者進入第2部分擴展性隊列研究[27]。另一項ⅠB期GO30140研究中，103例晚期一線肝細胞癌患者接受阿特利珠單抗+貝伐珠單抗治療，其中73例隨訪16周的療效評估結果顯示，ORR為27%，DCR為75%[28]。國內一項卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療晚期肝癌、胃癌和食管胃結合部癌的Ⅰ期臨床研究中，共納入晚期肝癌患者18例，其中可評估療效的16例患者ORR為43.8%，DCR為93.8%，中位PFS為7.2個月。目前相關Ⅲ期臨床研究也在進行中[29]。

晚期一線以侖伐替尼、索拉非尼為對照組的抗血管生成藥物聯合PD-1/PD-L1藥物的研究也正在進行中。IMbrave150是一項在501例既往未接受過系統性治療的不可切除的肝細胞肝癌患者中開展的全球性Ⅲ期、多中心、開放性研究[30]。患者按照2∶1的比例隨機接受阿特利珠單抗和貝伐珠單抗聯合治療或索拉非尼治療。根據最新公布的結果，聯合治療組中位OS明顯延長（尚未達到比13.2個月，P＜0.01），并且耐受性良好且毒性可管理。阿特利珠單抗與貝伐珠單抗免疫聯合療法成為十多年來首個一線能夠超越索拉非尼單藥、提升晚期肝癌生存數據的方案，具有里程碑意義。

2 晚期肝癌二線抗血管生成藥物相關研究

根據文獻[31]列出晚期肝癌二線抗血管生成藥物相關研究，見表3。

表3 晚期肝癌二線抗血管生成藥物相關研究

2.1 瑞戈非尼 瑞戈非尼是一個多靶點的酪氨酸激酶的多激酶抑制劑，其作用靶點超過10個，包括VEGFR1-3、內皮酪氨酸激酶受體（TIE）1-2、RAF1、鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體 B（BRAF）、BRAFV600、KIT、RET、PDGFR、FGFR等。一項晚期二線RESORCE研究中，針對索拉非尼耐藥后的肝癌患者采用瑞戈非尼治療，結果顯示OS較對照安慰劑組明顯改善（10.6個月比7.8 個月，HR=0.63）[32]。

2.2 卡博替尼 卡博替尼是一種小分子多靶點抑制劑，可靶向VEGFR、MET、神經營養性受體酪氨酸激酶（NTRK）、RET和KIT。一項全球隨機雙盲Ⅲ期 CELESTIAL試驗中，將733例索拉非尼或其他藥物經治的晚期肝細胞癌患者按2∶1隨機分配到卡博替尼組（60mg）或安慰劑組，卡博替尼組OS明顯延長（10.2個月比8.0個月），PFS亦明顯延長（5.2個月比1.9個月），死亡風險降低24%[33]。

2.3 雷莫蘆單抗 雷莫蘆單抗是一種全人源IgG1單克隆抗體，靶向于VEGFR2，可通過抑制配體刺激的VEGFR2活化來阻止血管內皮細胞的增殖和遷移。一項REACH研究比較了索拉非尼經治的二線肝癌患者予雷莫蘆單抗+最佳支持治療與對照安慰劑+最佳支持治療的效果，結果顯示兩組患者OS比較差異無統計學意義（9.2個月比7.6個月）；但在基線甲胎蛋白（AFP）≥400ng/ml的患者中，雷莫蘆單抗組OS改善明顯[34]。基于此，REACH-2研究納入了AFP≥400ng/ml的二線經治患者，再次比較雷莫蘆單抗+最佳支持治療與對照安慰劑+最佳支持治療的效果，兩組患者中位OS分別為8.5、7.3個月，中位PFS分別為2.8、1.6個月，提示雷莫蘆單抗在索拉非尼經治且基線AFP≥400ng/ml的患者中也有一定的療效[34]。

3 小結

綜上所述，除索拉非尼外，目前一線藥物侖伐替尼也是理想選擇。抗血管生成藥物聯合免疫治療藥物是未來研究的方向，已有研究顯示可獲得更佳療效，需要開展更多研究進一步證實。在二線，可選擇瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫蘆單抗等藥物。通過這些藥物與其他治療方案的排列組合，相信會給肝癌患者帶來更多的生存獲益。