納布啡聯合右美托咪定用于乳腺癌切口局部浸潤鎮痛的臨床研究*

任益鋒 石 薇 陳程哲 李青穎 李會芳 牛晨光△ 鄭孝振△

（1河南大學第一附屬醫院麻醉科，開封 475001；2四川大學華西醫院麻醉科，成都 610041）

乳腺癌是威脅女性健康最常見的惡性腫瘤，目前乳腺癌發病率呈現逐年增高趨勢[1]。乳腺癌術后急性疼痛發生率高達54%[2]，嚴重影響了病人圍術期生活質量和滿意度。近年來，多模式鎮痛方式在術后疼痛的控制方面得到了廣泛應用。目前，術后鎮痛主要以阿片類藥物和非甾體類抗炎藥為主，雖然有一定的鎮痛效果，但這兩種藥物都有其不可忽視的副作用，降低了病人圍術期滿意度，增加了術后并發癥發生的風險。切口局部浸潤鎮痛作為多模式鎮痛的重要組成部分，可提供術后鎮痛和降低病人住院時間[3]。然而，傳統的切口局部浸潤鎮痛以單一局麻藥為主，鎮痛效果有限，無法滿足術后鎮痛需求。因此，尋找有效的局麻藥佐劑，在增加鎮痛效果的同時減少阿片類藥物用量十分必要。

納布啡是一種選擇性的κ-受體激動和μ-受體部分拮抗的阿片類藥物，在產生有效鎮痛效果的同時能夠減少因μ-受體激動而產生的不良反應，如呼吸抑制和惡心嘔吐等且存在天花板效應。納布啡已經被證實作為局麻藥佐劑用于鎖骨上臂叢神經阻滯可產生令人滿意的鎮痛效果[4]。右美托咪定是一種高選擇性的α2腎上腺素受體激動劑，具有鎮靜和鎮痛雙重效應，近年來被廣泛應用于臨床。已有研究表明，右美托咪定做為局麻藥佐劑能夠安全有效的用于臂叢神經阻滯，椎旁神經阻滯和蛛網膜下腔阻滯等[5,6]。

然而，目前國內外關于添加佐劑用于乳腺癌術后切口局部浸潤鎮痛效果分析的臨床研究較少，且尚無納布啡作為佐劑用于切口局部浸潤鎮痛的臨床研究，其有效性安全性有待進一步證實。本研究擬探討納布啡聯合右美托咪定作為局麻藥佐劑，用于乳腺癌改良根治術后切口局部浸潤鎮痛的臨床效果。

方 法

1.一般資料

本研究經河南大學第一附屬醫院倫理與科學委員會批準（批號：2018LW007），并在中國臨床試驗注冊中心登記注冊（注冊號：ChiCTR1800018508），病人及家屬均簽署知情同意書。選擇2018年9月至2018年12月在我院行乳腺癌改良根治術的46名成年女性病人，按照局部切口浸潤鎮痛藥物的不同，采用計算機隨機數字表法將參與者隨機分為納布啡 + 右美托咪定組（ND組）和對照組（C組），每組23例。

納入標準：①接受乳腺癌改良根治術的女性病人；②美國麻醉醫師協會(american society of anesthesiologists,ASA)分級I級或II級，體質指數(body mass index,BMI) 18～24 kg/m2，年齡≥18歲。

排除標準：①既往有乳腺手術或慢性疼痛病史；②切口部位感染，凝血功能障礙，有局麻藥物過敏史，長期阿片類藥物或止吐藥服用史；③男性及懷孕女性；④合并中樞神經病變、肝腎功能障礙和低血壓（收縮壓≤90 mmHg）。

2.方法

所有病人術前均常規禁食飲8 h。病人入室后常規監測ECG、BP、HR、SpO2，經橈動脈穿刺置管測量平均動脈壓 (MAP)。全麻誘導：依托咪酯0.3 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg /kg、順式阿曲庫銨0.2mg/kg。經口氣管插管后進行機械通氣，麻醉呼吸機參數設置為：氧流量1.5 L/min，潮氣量8 ml/kg，呼吸頻率12次/min，呼氣末二氧化碳分壓(PETCO2) 范圍為35～45 mmHg (1 mmHg=0.133kPa)。麻醉維持：術中持續泵注丙泊酚（100 ～ 200 μg·kg-1·min-1）和瑞芬太尼（0.02 ～ 1.00 μg·kg-1·min-1），間斷靜脈注射順式阿曲庫銨0.2 mg /kg，維持BIS值40～60。開始縫皮時停止輸注全身麻醉藥物。縫皮結束時行切口局部浸潤鎮痛：ND組給予右美托咪定1 μg/kg +納布啡10 mg + 0.375%羅哌卡因共20 ml；C組給予0.375%羅哌卡因20 ml。病人術后均送入PACU，待自主呼吸功能恢復后，常規靜脈注射新斯的明1 mg +阿托品0.5 mg，拮抗肌松藥殘留作用，符合拔管指征者，拔除氣管導管，安全送回病房。

3.干預措施

由一名對分組情況不知情的麻醉醫師對病人的術前狀態進行評估，確定病人是否符合本研究納入標準，同時向病人介紹將采用數字等級評分法(numerical rating scale,NRS)評估疼痛強度。兩組病人切口局部浸潤鎮痛藥物的配置由一名不參與本研究的麻醉護士獨立完成：在傷口閉合前，該麻醉護士打開裝有藥物配置說明的不透明信封，按照要求進行藥物配制，并將配置好的藥物裝入20 ml注射器備用。在縫皮結束前，由不參與本研究的同組外科醫師行切口局部浸潤（切口長度約18～20 cm，沿切口方向，每側切口按切口長度每1 cm注射1 ml藥物，共20 ml）。當鎮痛效果不滿意時（即NRS評分≥4分）采用補救鎮痛措施：肌肉注射嗎啡；病人出現惡心嘔吐給予托烷司瓊。病人術后隨訪及數據收集由本研究的另一名麻醉醫師完成。

4.觀察指標

（1）鎮痛效果：記錄術后24 h補救鎮痛率、補救鎮痛藥（嗎啡）消耗總量及術后2 h、4 h、8 h、12 h、24 h活動時的NRS評分，0分代表無任何疼痛，10分代表最強程度的疼痛。

（2）鎮靜效果：采用Ramsay鎮靜評分方法評估病人術后2 h、4 h、8 h、12 h、24 h的鎮靜情況（1分為不安靜、煩躁；2分為安靜、合作；3分為嗜睡，能聽從指令；4分為睡眠狀態，可喚醒；5為呼喚反應遲鈍；6分為深睡狀態，呼喚不醒）。

（3）術后24h不良反應發生率：記錄術后24 h惡心嘔吐、心動過緩（心率＜ 50次/分）、低血壓（收縮壓＜ 90 mmHg）和傷口感染（觀察傷口有無紅腫、發熱及化膿等表現）的發生情況。

5.統計學分析

樣本量計算方法：本研究為隨機對照試驗，主要結局指標為NRS疼痛評分，屬于定量變量，根據前期類似研究[7]，實驗組的術后8 h的NRS均值為3.0，對照組為3.4，檢驗水準α=0.05，把握度1-β為90%，采用G*Power 1.3.7.軟件進行樣本量計算，得出每組樣本量為18，考慮到本研究存在10%的實際失訪率，最終決定每組納入病人的樣本量為23人。

采用SPSS 24.0統計軟件進行數據分析，連續型變量用均數±標準差(±SD)或中位數（四分位間距）表示；分類變量以百分比(%)表示。使用Shapiro-Wilk檢驗評估連續結果的分布正態性，F檢驗用于方差齊性檢驗，相應地應用參數或非參數檢驗。計量資料：兩組病人術后NRS評分、Ramsay鎮靜評分、年齡、身高、體重、術后補救鎮痛藥物消耗量采用兩獨立樣本t檢驗進行分析。計數資料：ASA分級比例、術后不良反應發生率采用卡方檢驗和Fisher確切檢驗進行分析。所有統計分析均使用雙側檢驗，P＜0.05代表差異有統計學意義。

結 果

1.一般資料

兩組病人在年齡、身高、體重、ASA分級等方面差異無統計學意義（見表1）。

2.兩組病人鎮痛效果的比較

術后24 h嗎啡消耗量、補救鎮痛率和術后2 h、4 h、8 h、12 h、24 h活動時的NRS評分，ND組明顯低于C組，差異均具有統計學意義（P＜0.05，見表2），ND組術后24 h活動時的疼痛程度更低，鎮痛效果更好，有效鎮痛時間可達24 h。兩組術后2～24 h的NRS評分均呈現先升高后降低的趨勢，在術后8 h的NRS評分最高，疼痛程度最重。

3.兩組病人不同時間點Ramsay鎮靜評分的比較

術后2 h、4 h、8 h的ND組Ramsay鎮靜評分高于C組，差異均具有統計學意義(P＜0.05)，ND組病人術后8 h內的躁動情況更少，鎮靜效果更好；而隨著時間的延長，術后12 h和24 h兩組病人的Ramsay鎮靜評分無統計學差異（見表3）。

4.兩組病人術后24h不良反應發生率

觀察期間，兩組各出現1例惡心嘔吐，ND組出現心動過緩2例及低血壓1例，C組出現心動過緩1例，無低血壓發生，兩組均無傷口感染發生。兩組的不良反應發生率無統計學差異（見表4）。

討 論

乳腺癌作為女性最常見的惡性腫瘤，目前治療方式仍然以手術為主。乳腺癌病人術后疼痛原因包括術后切口疼痛、術中神經損傷、應激反應以及術中長時間使用阿片類藥物引發的停藥后反跳痛等。在諸多原因中，手術創傷引發的切口痛是導致病人術后急性疼痛的最直接原因。切口痛不僅會導致病人出現躁動，術后應用鎮痛藥物帶來惡心嘔吐等不良反應，還可引起傷口撕裂等嚴重并發癥[8]；如果術后急性疼痛無法得到有效地控制，會增加產生術后慢性疼痛的幾率。有研究顯示，有20%～52%的病人可能會發生乳腺癌術后疼痛綜合癥(post-mastectomy pain syndrome,PMPS)，這對病人長期預后及生活質量產生了消極影響[9]。因此，如何為乳腺癌病人提供安全有效的術后鎮痛成為麻醉醫生和外科醫生共同關注的問題。

表1 病人的一般資料 (n=23,±SD)

表1 病人的一般資料 (n=23,±SD)

組別年齡(Y) 身高(cm) 體重(kg) ASA I/II ND 46.2±6.2 156.7±4.8 52.8±6.3 11/12 C 45.7±5.6 156.3±4.7 53.1±6.0 13/10

表2 兩組病人鎮痛效果的比較 (n=23,±SD)

表2 兩組病人鎮痛效果的比較 (n=23,±SD)

*P＜0.05，與 C 組比較

術后活動時的NRS評分2 h 4 h 8 h 12 h 24 h ND 3 (0.13)* 2.83±2.53* 2.5±0.6* 3.2±0.5* 3.7±0.4* 2.7±0.4* 1.7±0.4*C 11 (0.48) 6.74±2.43 3.4±0.5 5.1±0.6 5.6±0.4 3.7±0.4 2.8±0.4 X2/t值 6.57 5.34 7.84 21.11 28.41 12.74 11.54 P值 0.01＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05組別 術后補救鎮痛率（n，%）術后24 h嗎啡消耗量(mg)

表3 兩組病人不同時間Ramsay鎮靜評分比較(n=23,±SD)

表3 兩組病人不同時間Ramsay鎮靜評分比較(n=23,±SD)

*P＜0.05，與 C 組比較

術后Ramsay鎮靜評分2 h 4 h 8 h 12 h 24 h ND 3.3±0.4* 2.9±0.4* 2.2±0.4* 3.1±0.3 3.3±0.5 C 2.7±0.4 2.3±0.5 1.3±0.4 3.0±0.4 3.2±0.4 t值 4.62 3.92 6.61 1.45 0.93 P值＜0.05＜0.05＜0.05 ＞ 0.05 ＞ 0.05組別

表4 兩組病人不良反應發生率的比較(n=23,%)

傳統的術后鎮痛方式主要是以病人自控靜脈鎮痛(patient controlled intravenous analgesia,PCIA)為主，PCIA雖然能產生一定的鎮痛作用，但是由于PCIA以舒芬太尼等強效阿片類藥物為主，術后會引起呼吸抑制，惡心嘔吐，瘙癢等一系列不良反應，并沒有達到令人滿意的術后鎮痛效果。近年來，由于切口局部浸潤鎮痛具有操作簡單，成本低，鎮痛效果好等優勢，因而成為多模式鎮痛和加速外科康復理念的重要組成部分并逐漸運用于臨床[3]。目前，切口局部浸潤鎮痛主要是以單一局麻藥物（如羅哌卡因）為主，存在鎮痛時間短和鎮痛效果弱等缺陷；盡管增加局麻藥物劑量能夠延長鎮痛時間，但會增加局麻藥中毒的風險[10]。因此，需要探尋有效的方法來改善切口局部浸潤的鎮痛效果。

在本研究中，通過對納布啡與右美托咪定聯合作為羅哌卡因佐劑用于乳腺癌病人切口局部浸潤的鎮痛效果進行觀察，發現這兩種藥物聯合運用能夠顯著降低病人術后NRS評分、術后補救鎮痛率及術后補救藥物消耗量，有效鎮痛時間可達24 h。同時，研究結果顯示兩組病人術后4～8 h的疼痛程度和其它時間點相比更高，這與之前文獻報道的乳腺癌病人術后6 h的疼痛程度最為明顯相一致[11]。我們還觀察到，兩組病人在4～8 h的NRS評分差異較為顯著。分析發現，和單用羅哌卡因組相比，可能有以下幾方面的原因導致這種差異的產生：①右美托咪定是一種高選擇性α2受體激動劑，通過激動外周α受體介導血管收縮效應，明顯縮短局麻藥物起效時間和延緩局麻藥的吸收，從而延長了鎮痛時間[12]；②右美托咪定通過抑制局部炎性因子（如IL-6,TNF-α）的產生，進而抑制周圍神經炎性反應的發生，產生一定的鎮痛效果[13]；③右美托咪定可直接作用于周圍神經，阻斷超極化激活的陽離子電流，進一步阻斷疼痛信號的傳遞，從而產生鎮痛效果[14]。另一方面，有多項研究證實κ-阿片受體不僅存在于中樞，亦廣泛分布于外周[15,16]。納布啡能夠通過激動外周κ-阿片受體來抑制鈣離子依賴性通道，減少外周感覺神經末梢傷害和炎性介質的釋放[17]；Cunha等[15]的研究表明，當κ-阿片受體被激活后，可通過磷酸肌醇3激酶-γ/蛋白激酶B(PI3Kγ/AKT)信號通路激活神經元型一氧化氮合酶/一氧化氮(nNOS/NO)信號途徑，減少感覺神經末梢釋P物質的釋放，抑制傷害性傳入神經元信號的傳導，從而產生鎮痛作用。此外，我們觀察到對照組病人在術后8 h疼痛程度最為明顯，造成這一現象的原因除了鎮痛效果會隨著羅哌卡因的代謝（羅哌卡因作用時間4～6 h）而減弱之外，有研究指出單用局麻藥進行切口局部浸潤會使局部形成中性粒細胞和炎性介質的大量蓄積，形成撤藥后的爆發性疼痛，導致疼痛程度加劇[18]。通過本研究證明，在局麻藥中加入右美托咪定和納布啡能夠明顯抑制這種爆發性疼痛的發生，為病人提供更加舒適的術后鎮痛。

術后鎮靜方面，羅哌卡因中加入右美托咪定和納布啡比單獨運用羅哌卡因在術后2～8 h的鎮靜效果更好，右美托咪定本身具有強大的鎮靜效果，部分右美托咪定吸收入血后，通過作用于腦干藍斑核的α-2受體產生鎮靜-催眠作用[19]；病人的術后鎮靜水平和鎮痛效果密切相關，右美托咪定和納布啡的聯合應用產生了令人滿意的鎮痛效果，因此ND組的鎮靜效果更好。隨著藥物的代謝，術后12～24 h兩組病人的鎮靜評分不再具有差異性。

在對術后24 h不良反應發生情況的觀察中，兩組病人的惡心嘔吐、心動過緩、低血壓及傷口感染的發生率差異均無統計學意義。此前有研究指出，右美托咪定可能存在導致病人出現心動過緩和低血壓的風險[20]，我們的研究中兩組均有極少數病人出現了這種現象，我們認為可能與病人自身的身體狀況以及樣本量較少有關，因此，需要更大樣本的臨床研究來證實。兩組病人的傷口術后均無紅腫、發熱或化膿等傷口感染的表現，表明切口局部浸潤用于術后鎮痛是安全可靠的。

綜上所述，納布啡聯合右美托咪定作為羅哌卡因佐劑用于乳腺癌術后切口局部浸潤鎮痛，有效解決了單用局麻藥療效的局限性，減少了術后阿片類藥物使用，不良反應少，能夠為病人提供更為安全和有效的術后鎮痛，可在臨床上進行推廣。

本研究亦存在不足之處：①未能對切口局部浸潤的藥物種類、濃度及劑量進行對比，因此本研究所使用的藥物并非最佳；②未能進行連續的切口局部浸潤鎮痛研究，該方法能夠進一步提高鎮痛效果；③本研究僅評價了乳腺癌病人術后急性疼痛，沒能對病人術后慢性疼痛進行隨訪研究；④本研究樣本量比較小，盡管嚴格的樣本量計算能夠保障研究的檢驗效能和研究結果的可靠度，但是更大的樣本量會使研究結果更令人信服。在接下來的研究中，將在增加樣本量的基礎上，深入研究切口局部浸潤鎮痛的最佳藥物配比和比較單次與持續切口局部浸潤鎮痛的優劣性，并對病人術后慢性疼痛的情況進行長期隨訪，以期為病人提供更為有效的術后鎮痛。