先兆偏頭痛合并卵圓孔未閉行封堵治療的Meta分析*

張全全 嚴滿云 胡小偉 秦義人 王達鵬 蔣建華 方 琪 趙紅如

（蘇州大學附屬第一醫院神經內科，蘇州 215006）

偏頭痛是臨床上常見的一種原發性、復發性、致殘性頭痛，在人群的發病率約為13%，男女比例1:3,其中伴先兆的偏頭痛(migraine with aura,MA+)約占偏頭痛人群的36%[1,2]。2018年Lancet雜志發表的世界衛生組織 (WHO) 2016年全球疾病負擔調查的研究結果表明，按失能所致生命年損失 (years of life lived with disability,YLDs) 計算，偏頭痛為五大主要疾病之一，造成嚴重的全球疾病負擔[3]。卵圓孔未閉(patent foramen ovale,PFO)是最常見的先天性心臟病，存在于20%～30%的成人人群中[4]。有很多研究報道偏頭痛，尤其是MA+和PFO之間有重要關系[5,6]，右向左的分流(right-to-left shunting,RLS)被認為和MA+的發生有密切關系[7]。PFO封堵術治療偏頭痛也被廣泛研究，研究表明，因隱源性卒中、潛水病等其它適應癥行PFO封堵后MA+的發生率可減少70%～80%[8]，亦有觀察性研究表明在合并PFO的偏頭痛病人中行封堵治療可使偏頭痛顯著改善[8,9]，但三大研究PFO封堵術治療偏頭痛的隨機對照臨床試驗(randomized controlled trials,RCT)，MIST、PRIMA以及PREMIUM，均未達到研究的主要終點[10～12]，僅在其中兩項臨床試驗中，有部分MA+病人獲得了一些療效。因此，合并PFO的MA+病人行封堵治療對偏頭痛的緩解是否有效尚存爭議，本研究首次對MA+病人行PFO封堵治療的有效性進行薈萃分析，以期收集全部可用數據并指導臨床。

方 法

1.文獻檢索

計算機檢索The Cochrane Library、PubMed、EMbase、CNKI、萬方數據庫、維普數據庫、中國知網數據庫，檢索時限均為從建庫到2018年12月31日。采用關鍵詞檢索，英文檢索關鍵詞包括：patent foramen ovale、PFO、closure、migraine、aura，檢索策略：All Fields=migraine AND (patent foramen ovale or PFO) AND closure。中文檢索關鍵詞包括: 偏頭痛、卵圓孔未閉、封堵、PFO、先兆，檢索策略：全文=（偏頭痛）AND（卵圓孔未閉）、（偏頭痛）AND（PFO封堵）、（先兆偏頭痛）AND（卵圓孔未閉）。

2.文獻納入和排除標準

納入標準：①研究類型：RCT和隊列研究；②干預措施：對比PFO封堵治療與藥物治療；③研究對象：MA+病人，病程≥1年；④結局指標：a反應率：偏頭痛明顯緩解或偏頭痛發作/天數減少50%；b每月偏頭痛天數，c每月先兆偏頭痛天數；⑤發表語言為英文或中文。

排除標準：①數據不完整、結局效應不明確的研究；②重復發表的研究。

3.數據提取

由2位研究者（張全全、嚴滿云）獨立進行檢索，按納入標準篩選可能納入的文獻，如遇分歧則討論或咨詢第三方裁決，所缺資料盡量與原作者聯系予以補充。2位研究者獨立提取以下數據: ①納入研究的基本信息，包括第一作者、發表時間等；②研究對象的基線特征，包括各組的樣本量、病人的年齡和疾病類型等；③具體干預措施、隨訪時間、結局指標等；④文獻質量評價的關鍵要素。

4.文獻質量評價

對RCT采用Cochrane協作網推薦的偏倚風險評價工具進行評價，該工具包括6個域即隨機分配、分配隱藏、盲法、丟失結局數據、選擇結局報告及其他偏倚，判斷“是”表示低偏倚風險，“否”表示高偏倚風險，“不清楚”表示不清楚或不知道偏倚風險[13]。評價過程中如遇分歧，則進行討論或請第三位研究者評價決定。隊列研究則采用紐卡斯爾－渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale,NOS)評價其方法學質量，NOS≥7分為高質量研究。

5.統計學分析

采用Cochrane網站提供的Review Manager 5.3統計軟件，二分類變量結果表示為比值比(OR)和95%CI，連續性變量以均數差及其95%CI表示。異質性通過卡方檢驗評估，當I2＞ 50%，P＜0.1時為納入研究存在較大異質性，選用隨機效應模型；當I2＜50%，P＞ 0.1時采用固定效應模型，P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.文獻檢索流程及結果

初檢共獲得589篇文獻，經過逐層篩選，共納入5項研究，3項為RCT[10,12,14]，2項為隊列研究[9,15]。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.納入研究的基本特征

納入的5項研究共有362名病人，試驗組182例，對照組180例。5項研究的基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程及結果

3.納入研究的文獻質量評價

3項RCT研究的偏倚風險評價結果見表2，PREMIUM及PRIMA研究均為高質量的RCT，具有低偏倚風險，FORMAT研究因提前終止，可能會存在發表偏倚。2項隊列研究NOS評分均為高質量研究，文獻[15]評分8分，文獻[9]評分7分。

4.Meta分析結果

（1）反應率：納入4項研究，以偏頭痛明顯緩解或每月偏頭痛發作/天數減少≥50%為主要結局指標，固定效應模型Meta 分析結果顯示，在先兆偏頭痛病人中，PFO封堵治療組反應率高于對照組，差異有統計學意義[OR=4.29，95% CI ( 2.67,6.91)，P＜0.00001]；異質性檢驗結果顯示，低異質性（P=0.17，I2=40%，見圖2）。

表1 納入研究的基本特征(±SD)

表1 納入研究的基本特征(±SD)

納入研究 疾病類型例數（MA+）試驗組 對照組 試驗組 對照組 試驗組 對照組Biasco 2014年齡（歲） 干預措施 隨訪時間 結局指標MA+ 67 82 46.4±12.7 47.1±12.3 M 封堵術+阿司匹林100 mg×6 m，氯吡格雷75 mg×3 m藥物治療 ≥12月 偏頭痛緩解PREMIUM 2017MA+ 39 40 42.8±10.3 43.7±10.2 封堵術+藥物治療M 陰性手術+藥物治療 12月 偏頭痛發作減少50%偏頭痛天數減少50%以上Rigatelli 2010 PRIMA 2016 MA+ 40 43 44.1±10.7 42.7±11.0封堵術+阿司匹林75～100 mg×6 m，氯吡格雷75 mg×3 m藥物治療+阿司匹林75～100 mg×6 m，氯吡格雷75 mg×3 m 12月MA+ 32 10 40±3.7 38.9±5.8 封堵術 藥物治療 12月 偏頭痛減少50%或以上M FORMAT 2008 MA+ 4 5 35.3±16.1 40.0±12.8封堵術+阿司匹林160 mg×6 m 160 mg×6 m 6月 MA +天數的變化阿司匹林

表2 納入RCT研究的偏倚風險評價結果

（2）每月偏頭痛發作天數的變化情況：納入2項RCT研究，觀察隨訪結束時每月偏頭痛發作天數（天/月），與對照組比，封堵組均數差為-1.62d (95%CI: -3.01,-0.24)，差異有統計學意義(P＜0.05)；異質性檢驗結果顯示，無異質性（見圖3）。

（3）每月先兆偏頭痛發作天數的變化情況：納入2項RCT研究，觀察隨訪結束時每月先兆偏頭痛發作天數（天/月），與對照組比，封堵組均數差為-1.48 d(95% CI: -2.80,-0.16)，差異有統計學意義 (P＜0.05)；異質性檢驗結果顯示，無異質性（見圖4）。

5.不良反應

4項研究報道不良反應，文獻[11]報道封堵組出現6例嚴重不良反應，3例為封堵器相關，2例為植入手術相關，1例無相關性，均未遺留后遺癥；40例封堵病人隨訪1年，均無封堵器相關不良反應。文獻[10,9]分別報道2例和1例病人在術后早期出現房顫，隨訪中病人均無主動脈腐蝕及封堵器血栓形成。文獻[15]報道1例病人因出現心內膜炎而行封堵器移除。

討 論

偏頭痛病理機制復雜，盡管采取了各種預防措施，藥物治療僅對30%～50%偏頭痛人群有效[16]。有研究表明，偏頭痛病人，尤其是MA+和PFO關系密切[17]。PFO所致的RLS，在正常人群的發生率為20%，在MA+病人中比例可上升至50%～ 60%[6]。進一步的研究也表明，PFO封堵對偏頭痛病人的積極影響，很多觀察性研究指出，PFO封堵后約80%的偏頭痛中止發作或明顯改善[12,18]。評估PFO封堵對偏頭痛影響的RCT，結果復雜，雖然各研究沒有達到反應率改善或偏頭痛發作完全緩解的主要終點，但在大多數發作伴先兆的偏頭痛病人中卻顯示受益[10～12]。因此，為探討合并PFO的MA+病人是否適合行封堵治療，本文進行Meta分析，并結合最新文獻予以綜述。

本Meta分析納入5項研究共362名病人，以偏頭痛明顯緩解或每月偏頭痛發作/天數減少≥50%為反應率，做二分類變量的Meta分析；以隨訪結束時每月偏頭痛及先兆偏頭痛發作天數為結局變量，做連續性變量的Meta分析。結果顯示:①在先兆偏頭痛病人中，PFO封堵治療組反應率高于對照組；②隨訪結束時，封堵治療組，每月偏頭痛發作天數及每月先兆偏頭痛發作天數均低于對照組。各組結果差異均有統計學意義。

圖2 封堵組和對照組比較，描述MA+病人反應率的森林圖

圖3 封堵組與對照組比較，隨訪結束時每月偏頭痛發作天數的森林圖

圖4 封堵組與對照組比較，隨訪結束時每月先兆偏頭痛發作天數的森林圖

PFO與偏頭痛之間是否存在肯定的因果關系，目前尚無定論。PRIMA研究結果顯示，PFO尤其是大的、持續性的RLS與MA+顯著相關[11]，可能的機制是PFO分流所致的間歇性的RLS，使得一些化學物質繞過了肺部的清除代謝而以高濃度直接進入大腦循環，從而觸發皮層擴散抑制[19]，有研究顯示，在沒有頭痛的先兆病人中，PFO的發病率增加，PFO的封堵與視覺先兆的改善有關[6]，表明PFO的存在與視覺先兆和偏頭痛之間均存在因果關系。

本研究謹慎地分析了PFO封堵術治療MA+病人的安全性和有效性，我們發現手術本身是安全的，隨訪過程中并未出現嚴重的手術并發癥，封堵治療組的偏頭痛發作及先兆的發生均顯著降低。雖然目前國內外均未推薦PFO封堵術作為偏頭痛的防治措施，但我們認為對于具有高危因素，特別是合并房間隔膨出瘤、PFO ＞ 4 mm、分流顯著的MA+病人，在技術成熟的條件下，可以考慮將PFO封堵術作為治療選擇的方案之一。但是本研究仍有局限之處：①納入研究少，為數不多的可用的針對MA+人群的RCT試驗只有2個，另外3個研究中一些端點僅評估了納入研究中的MA+病例，可能會帶來選擇性偏倚；②由于納入的研究都是公開發表的期刊和研究論文，缺乏未發表的資料，可能會漏掉陰性結果而產生發表偏倚。③各研究間，對照組采用的治療手段不完全相同，對系統評價的準確性造成一定影響。