ICU 降階梯治療抗菌藥物使用強度與細菌耐藥率相關性分析

陳朝明，王方，許愷，馬立宗

1.云南省紅河哈尼族彝族自治州第一人民醫院重癥醫學科,云南蒙自 661199；2.云南省紅河衛生職業學院臨床醫學系，云南蒙自 661199；3.云南省紅河哈尼族彝族自治州第一人民醫院檢驗科，云南蒙自 661199

感染是ICU 患者管理中非常重要的問題， 而細菌則是導致感染的最主要病原微生物[1]，監測和分析抗菌藥物使用情況、細菌耐藥性變化等數據，對于臨床合理使用抗菌藥物和減少細菌耐藥性方面具有積極的意義[2]。 該研究回顧分析2013 年3 月—2018 年12 月云南省紅河哈尼族彝族自治州第一人民醫院重癥醫學科在“降階梯治療”理念指導下，抗菌藥物使用及細菌耐藥性的數據，旨在為臨床合理使用抗菌藥物提供指導和幫助，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 菌株來源

收集重癥醫學科患者送檢標本中分離的各類菌株合計730 株。

1.2 細菌鑒定及藥敏試驗

按照《全國臨床床檢驗操作規程》的要求，使用VITEK2-COMPACT 全自動微生物培養及分析系統進行細菌鑒定及抗菌藥物MIC 值測定。

1.3 DDD 值測定

按照世界衛生組織推薦的限定日劑量 （DDD）定義，以《中華人民共和國藥典》2010 年版為參考，確定藥物DDD 值，用藥頻度（DDDS）=總用藥量/DDD。

1.4 統計方法

應用Microsoft office excel 2007 建立數據庫，用SPSS 17.0 統計學軟件進行二元相關性統計學分析，按照Cohen 準則，以Pearson 系數r±0.1、±0.3、±0.5 分別代表小、中、大效應量，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 抗菌藥物使用強度

2013 年3 月—2018 年12 月使用抗菌藥物45種，使用強度為136.43 ，常用的抗菌藥物依次為頭孢哌酮/舒巴坦、氟康唑、亞胺培南/西司他丁、哌拉西林他唑巴坦、萬古霉素、奧硝唑、米諾環素、頭孢西丁和左氧氟沙星。 各種抗菌藥物的使用強度見表1。

表2 細菌種類數量降序排列

2.2 菌株種類

2013 年3 月—2018 年12 月共計培養出病原微生物730 株，排名前五位的是大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、鮑曼不動桿菌，合計425 株，占所有細菌的58.22%，見表2。

表1 抗菌藥物使用強度降序排列

2.3 抗菌藥物使用強度與細菌耐藥率相關性分析

結合該院細菌藥敏試驗使用的抗菌藥物種類，分別對照大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、鮑曼不動桿菌對頭孢哌酮/舒巴坦、亞胺培南/西司他丁、哌拉西林他唑巴坦、萬古霉素、頭孢西丁、左氧氟沙星耐藥情況，左氧氟沙星使用強度與銅綠假單胞菌耐藥率呈負相關 （r=-0.872，P=0.024），其余抗菌藥物使用強度與細菌耐藥性之間的相關系數沒有統計學意義，見表3～8。

表3 大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌對頭孢哌酮舒巴坦耐藥率情況

表4 大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌對亞胺培南/西司他丁耐藥率情況

3 討論

“降階梯治療”于2001 年在荷蘭阿姆斯特丹召開的“第22 屆國際化療方法”會議上提出，因其實用性，近年來成為在危重感染患者中廣泛使用的一種策略。其基本原理是在危重感染治療早期先使用廣譜抗生素，積極遏制感染加重趨勢，為避免病情快速惡化和細菌培養及藥敏試驗結果爭取時間，待藥敏試驗結果出來后調增為窄譜抗生素， 從而提升抗感染效果，理論上避免細菌耐藥[3-4]。但降階梯治療背景下抗菌藥物使用強度與細菌耐藥率之間實際的的相關性研究較少， 該研究回顧性分析了該科近年來的相關數據，旨在為今后的合理用藥提供參考。

統計數據顯示， 該科歷年共使用了45 種抗菌藥物，合計使用強度為136.43，使用強度前十位的分別是頭孢哌酮/舒巴坦（28.64）、氟康唑（26.64）、亞胺培南/西司他丁（25.46）、哌拉西林他唑巴坦（9.05）、萬古霉素（6.77）、奧硝唑（5.84）、米諾環素（4.12）、頭孢西丁（3.95）、左氧氟沙星（3.00）、莫西沙星（2.69）。 由于真菌的藥敏結果極少， 故氟康唑沒有進行相關性分析，同時由于部分抗菌藥物因檢驗科試劑原因沒有進行藥敏試驗，因此最終選擇了頭孢哌酮/舒巴坦、亞胺培南/西司他丁、哌拉西林他唑巴坦、萬古霉素、頭孢西丁和左氧氟沙星進行分析。

表5 大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌對哌拉西林他唑巴坦耐藥率情況

表6 金黃色葡萄球菌對萬古霉素耐藥率情況

表7 大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌對頭孢西丁耐藥率情況

表8 大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、鮑曼不動桿菌對左氧氟沙星耐藥率情況

近6 年的數據顯示， 該院重癥醫學科分離病原730 株，以革蘭氏陰性桿菌占絕對優勢，較常見的細菌是大腸埃希菌（149 株,占20.41%）、肺炎克雷伯桿菌（110 株, 占15.07%）、 銅綠假單胞菌 （86 株,占11.78%）、金黃色葡萄球菌（53 株，占7.26%）、鮑曼不動桿菌（27 株，占3.70%），合計425 株，占所有細菌的58.22%。全國細菌耐藥監測網2017 發布的《全國細菌耐藥監測報告》也顯示，我國革蘭陰性菌分離率排名前五位的是：大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌和陰溝腸桿菌，革蘭陽性菌分離率最高的是金黃色葡萄球菌[5]。 而劉暢等人[6]的研究，分離的214 株病原菌中，也是以革蘭氏陰性菌為主（146株，占68.2%），依次為鮑曼不動桿菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌、 銅綠假單胞菌和嗜麥芽窄食單胞菌，而革蘭氏陽性菌以金黃色葡萄球菌最多見，這些特點均與該研究高度一致。

結合上述5 種細菌的藥敏試驗結果，重點分析了在重癥醫學科使用強度較高的6 種常用抗菌藥物。銅綠假單胞菌對亞胺培南西司他丁鈉的耐藥率由7.10%上升至30.5%、 銅綠假單胞菌對哌拉西林他唑巴坦的耐藥率由67.90%下降至16.50%、肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌、金葡菌對左氧氟沙星的耐藥率分別由76.30%、3.60%、85.70%演變為32.00%、31.00%、9.90%，盡管這種變化與抗菌藥物使用強度似乎有相關性，但差異無統計學意義（P＞0.05）。 可能的解釋是在“降階梯治療”起始階段，由于廣譜抗菌藥物強大的抗菌壓力， 即使耐藥菌株也受到較大的抑制，因此耐藥菌株檢出陽性率沒有發生較大的變化[7]。 而左氧氟沙星使用強度與銅綠假單胞菌耐藥率呈負相關（r=-0.872，P=0.024）， 可能是隨著藥敏試驗提示銅綠假單胞菌對左氧氟沙星耐藥性升高，醫生選擇使用左氧氟沙星的機會下降導致其使用強度下降，因此二者表現為負相關。徐威力等人[8]的研究中，抗生素使用強度＞50 DDDs 的菌種其耐藥率明顯高于抗生素使用強度為30 DDDs 的菌種,差異有統計學意義(P＜0.05)，院內感染細菌耐藥率與抗生素使用強度呈明顯正相關(r=0.76,P＜0.05)，這與該研究有所不同，這提示對于危重患者使用“降階梯治療”方案對細菌耐藥性的影響有其自身特點，值得進一步探討。

該研究的不足：①由于各種標本菌株培養陽性率限制，盡管累計了近6 年的數據，細菌數量達到730株，但對于耐藥性分析和抗菌藥物使用強度間的分析可能在未來需要更大樣本和更長時間的觀察；②部分使用強度較大的抗菌藥物如奧硝唑、米諾環素、氟康唑等因沒有藥敏數據而不能進行相關性分析，在今后的研究中應該探討這類抗菌藥物使用強度與微生物耐藥性間的相關性。

綜上所述，在ICU 抗感染治療過程中，遵循“降階梯治療”策略并按照藥敏試驗調整抗菌藥物的背景下，抗菌藥物使用強度與細菌耐藥性沒有顯著相關性。