新型殺螨劑腈吡螨酯合成工藝研究

劉瑞賓，鄧 三，黃時祥，劉安昌*

（1.山東康喬生物科技有限公司，山東博興 256500；2.武漢工程大學化學與制藥學院，武漢 430074）

腈吡螨酯（cyenopyrafen）試驗代號為NC-512，商品名稱為Starmite（Nissan），是2009年由日產化學公司研制的新型吡唑類殺螨劑，同年在日本和韓國獲得登記，與現有殺蟲劑無交互抗性。腈吡螨酯可有效控制柑橘樹、茶樹、蔬菜上的多種害螨。室內對朱砂葉螨毒力測定結果表明，腈吡螨酯具有較高的殺螨活性，且殺螨活性高于其Z式異構體。腈吡螨酯對柑橘樹、蘋果樹、梨樹、茶樹、玫瑰、葡萄、草莓、辣椒、西瓜等作物上的各類害螨、食心蟲等均具有良好的活性，市場潛力較大[1-2]。

腈吡螨酯的合成工藝路線主要是由1,3,4-三甲基-吡唑-5-甲酸乙酯（中間體6）與4-叔丁基苯乙腈反應得到2-(4-叔丁基苯基)-3-羥基-3-(1,3,4-三甲基-1H-吡唑-5-基)丙烯腈（中間體10），再與2,2-二甲基丙酰氯反應得到腈吡螨酯原藥[3-4]，合成路線如圖1所示。

中間體6的合成主要有以下兩條合成路線[5-7]。路線1：以草酸二乙酯為原料，在甲醇鈉的作用下，與丙酮縮合，然后與水合肼環化得到3-甲基吡唑-5-甲酸乙酯，再和硫酸二甲酯進行甲基化，得到1,3-二甲基-吡唑-5-甲酸乙酯，然后與多聚甲醛進行氯甲基化，最后在金屬鈀（Pd）的作用下，氫化得到中間體6（圖2）。該合成路線較長，需要用鈀催化，且反應需要在高壓下進行，收率較低。

路線2：2-溴乙酸乙酯與甲基肼反應，得到2-(1-甲基腈)乙酸乙酯（中間體7），然后與丁二酮縮合、環化，反應得到中間體6。該合成路線短，原料易得，工藝相對簡單，收率較高（圖3）。因此，選擇路線2進行實驗。

圖1 腈吡螨酯的合成路線

圖2 中間體6的合成路線1

圖3 中間體6的合成路線2

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

2-溴乙酸乙酯（化學純），武漢格奧化學技術有限公司；甲基肼（化學純），成都化夏化學試劑有限公司；4-叔丁基苯乙腈（工業品），濮陽市銀太源實業有限公司；2,3-二甲基丙酰氯（化學純），上海阿拉丁生化科技股份有限公司；WRS-1B型微機熔點儀，上海申光儀器儀表有限公司；Varian INOVA-300核磁共振波譜儀，美國Varian公司；ZF-20D暗箱式紫外分析儀，鞏義市科瑞儀器有限公司。

1.2 實驗步驟

1.2.1 中間體7的合成

在裝有攪拌器、溫度計和回流冷凝管的500 mL四口反應瓶中加入2-溴乙酸乙酯83.5 g（0.5 mol）、三乙胺60.6 g（0.6 mol）和200 mL甲苯，加熱至50～60℃，然后滴加40%的甲基肼69 g（0.6 mol），滴加時間約1.5 h。滴加完畢后，在此溫度下，繼續反應5 h。冷卻，加入100 mL水，分出有機相，然后水洗、濃縮，得淡黃色油狀物51.4 g（中間體7）。收率為78%，參考文獻[7]中的收率為77%。

1.2.2 中間體8的合成

在裝有攪拌器、溫度計和回流冷凝管的500 mL四口反應瓶中加入無水乙醇200 mL、乙酸10 mL和2-(1-甲基肼基)乙酸乙酯66.0 g（0.5 mol），冷卻至10℃，然后滴加含有47.3 g（0.55 mol）2,3-丁酮的100 mL乙醇溶液，室溫攪拌4 h。蒸出乙醇，加入100 mL甲苯，有機層用50 mL水洗2次，濃縮得90.0 g中間體8，收率為90%，文獻[7]中的收率為73%。

1.2.3 中間體6的合成

在裝有攪拌器、溫度計和回流冷凝管的500 mL四口反應瓶中加入60.0 g（0.3 mol）2-[1-甲基-2-(1-甲基-2-氧代亞丙基)肼基]-乙酸乙酯，乙醇300 mL和41.4 g（0.3 mol）碳酸鈉，加熱回流4 h。減壓回收乙醇，加入100 mL水，水層用正己烷萃取2次，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮，殘液減壓蒸餾，120～124℃、266 Pa條件下收集餾分，得41.0 g中間體6。收率為75%。參考文獻[7]中的收率為56%。

1.2.4 中間體10的合成

向裝有攪拌機械、冷凝管、恒壓滴液漏斗的500 mL四口燒瓶中加入91 g（0.5 mol）1,3,4-三甲基吡唑-5-甲酸乙酯、95.1 g（0.55 mol）4-叔丁基苯乙腈和200 mL甲苯，加熱回流帶水1 h，然后滴加106 g（0.57 mol）28%甲醇鈉甲醇溶液，滴完后回流繼續反應10 h。反應結束后，冷卻，加入150 mL水，分出有機相。水相用少量甲苯萃取，合并有機相，水洗、濃縮，得棕色固體，粗品用正己烷重結晶，得白色固體137 g（中間體10），收率為88.7%。參考文獻[8]中的收率為84.5%。

1.2.5 腈吡螨酯的合成

向裝有溫度計、恒壓滴液漏斗、攪拌機械的500 mL四口反應瓶中加入61.8 g（0.2 mol）2-(4-叔丁基苯基)-3-羥基-3-(1,3,4-三甲基-1H-吡唑-5-基)丙烯腈、300 mL二氯甲烷，攪拌冷卻至0～5℃，然后加入24.4 g（0.24 mol）三乙胺，滴加25.2 g（0.21 mol）2,2-二甲基丙酰氯，滴完后升至室溫繼續反應15 h后停止反應，加入200 mL水分層。水層用二氯甲烷萃取，合并有機層，用飽和氯化鈉溶液洗滌，然后水洗、濃縮，殘余物用正己烷重結晶，得到類白色粉末狀固體73.1 g（腈吡螨酯），收率為93%，熔點為106～108℃，參考文獻[8]中的熔點為110℃。

1H NMR（CDCl3）δ：1.15（s，9H，C(CH3)3），1.30（s，9H，C(CH3)3），2.18（s，3H，CH3），2.23（s，3H，CH3），3.90（s，3H，NCH3），7.40-7.50（m，4H，ph-H）。

2 結論

以2-溴乙酸乙酯為起始原料，與甲基肼反應得到2-(1-甲基肼基)乙酸乙酯，然后與2,3-丁二酮縮合、環化得到1,3,4-三甲基-吡唑-5-甲酸乙酯。該工藝與文獻報道的另一合成路線相比，工藝簡單，操作方便，避免了使用成本較高的鈀催化加氫化的高壓反應。

在甲醇鈉的作用下，4-叔丁基苯乙腈與1,3,4-三甲基-吡唑-5-甲酸乙酯反應生成2-(4-叔丁基苯基)-3-羥基-3-(1,3,4-三甲基-1H-吡唑-5-基)丙烯腈，然后在三乙胺作用下與2,2-二甲基丙酰氯反應，得到目的產物腈吡螨酯，總收率在43.3%以上，適合工業化生產。