“十八反”中烏頭類藥材反白及的研究進展

孫 萌

（天津醫科大學總醫院藥劑科，天津 300052）

某些藥物在組方用藥中禁止或不宜合用稱之為配伍禁忌，或為治療效果減弱，或為毒性增強。現代認為相反即“兩種藥物合用，能產生或增強毒性反應或不良反應”。但中藥“十八反”不是絕對的配伍禁忌，大多數是在特定病理條件下，表現出不同程度毒性增加，或有礙于治療的效果，僅少數是毒性增強或無不良反應，只在特定病理生理條件下顯示毒性增強的情況，才顯示出相反的情況［1］。古往今來，反藥配伍一直被歷代醫家視為禁忌，不少含反藥組合的良方被束之高閣，甚至有醫生因使用反藥而蒙冤，給其現代應用帶來前所未有的障礙，一些人甚至談反色變，因此對臨床反藥配伍的研究要求越來越高，急需給予確切的結論以指導臨床。

1 烏頭類藥材反白及的歷史沿革

“藥有相反”，其說最早源于《神農本草經·序例》：“藥有陰陽配合，子母兄弟，根莖花實，一草石骨肉。有單行者，有相須者，有相使者，有相畏者，有相惡者，有相反者，有相殺者。凡此七情，合和視之。當用相須、相使者良，勿用相惡、相反者。若有毒宜制，可用相畏、相殺者；不爾勿合用也。”此處始有“相反”一詞之說。關于相反的意義，宋·王懷隱《太平圣惠方》認為相反藥同用“既病不廖，遂傷患者”；明·虞摶《醫學正傳》指出：“其性相反者，各懷酷毒，如兩仇相敵，決不可同隊也。”

現代認為相反即“兩種藥物合用，能產生或增強毒性反應或不良反應”。五代后蜀韓保升《蜀本草》：“凡三百六十五種，有單行者七十一種；相須者十二種；相使者九十種，相畏者七十八種；相惡者六十種；相反者十八種；相殺者三十六種，凡此七情合和視之。”“十八反”一詞最早見于此。指出“相反者十八種”。今人所謂“十八反”之名，蓋源于此。劉俊楠通過對李東垣《珍珠囊補遺藥性賦》相反藥歌訣研究后認為，《蜀本草》“相反者十八種”已在宋金元時得到公認。宋《太平圣惠方》在“藥相反”項首次列舉相反藥十八種：烏頭反半夏、瓜蔞、貝母、白蘞；甘草反大戟、芫花、甘遂、海藻；藜蘆反“五參”、細辛、芍藥。金《儒門事親》記載了十八反歌訣：“本草名言十八反，半蔞貝蘞及攻烏，藻戟遂芫俱戰草，諸參辛芍叛藜蘆。”目前醫藥界共同認可的中藥十八反為：甘草反甘遂、大戟、海藻、芫花；烏頭反貝母、瓜蔞、半夏、白蘞、白及；藜蘆反人參、沙參、丹參、玄參、細辛、芍藥。《神農本草經》只提出了“勿用相惡、相反”的原則，并未對“相反”作具體解釋。陶弘景《本草經集注》云：“相反為害，甚于相惡。”《本草綱目》云：“相反者，兩不相合也。”

1.1 古代醫家主要觀點列舉

1.1.1 認為是絕對禁忌 《本草經集注》：“相反者，則彼我交仇，必不宜合。”《備急千金要方》：“草石相反，使人迷亂，力甚刀劍。”《太平圣惠方》：“反藥同用，病既不廖，遂傷患者。”《珍珠囊補遺藥性賦》認為十八反“共則害事。”《藥鑒》：“人參芍藥與沙參……一見黎蘆便殺人。”

1.1.2 謹慎態度 不用為佳 陶弘景：“先圣既明有所說，何可不詳而避之。”采取為了保險起見，盡量不用的態度。

1.1.3 非禁忌配伍 需用時則用 《侶山堂類辨》：“幸考《傷寒》《金匱》《千金》諸方，相反相畏者多并用，有云相畏者，如將之畏帥勇往直前，不敢退卻，相反者彼此相忌，能各立其功，圓機之士，又何必膠執于時襲之固乎。”

1.2 古代文獻中烏頭類和白及配伍舉例 見表1。

表1 古代文獻中烏頭類和白及配伍舉例

2 烏頭類藥材反白及的現代應用

高曉山等［2］認為，依照前代醫家臨床的經驗，運用適宜，“十八反”藥物組合可能產生更理想的療效，“反”意味著反常、異于尋常。

吳鳳海［3］用加味黃芪建中湯（含反藥黑附子、白及）治療胃脘痛，證見喜溫喜按、虛寒，西醫診斷為胃潰瘍者，取得良好療效。金東明用含有反藥制附子、白及的復方，治療證型寒熱濕相間、虛實夾雜的類風濕性關節炎，療效確切［4］。王平［5］自擬白及烏頭湯用治淺表性胃炎154 例（含反藥白及草烏川烏）治愈115 例，顯效37 例，總有效率98.6%。王永宏［5］用結核Ⅰ號方（白及、川烏等10 種反藥組合）治療結核，獲得良好療效。

2.1 烏頭類藥材反白及的實驗研究 導致中藥配伍禁忌的可能機制［6］：藥物相互作用下，可能導致毒性物質的溶出釋放，或產生新的毒性成分，以及成分間相互轉化使毒性成分含量增加，藥物在機體內相互作用而產生毒性代謝產物，均可增毒；同時藥物的相互作用可能抑制功效物質的溶出釋放，或導致功效物質破壞、失活。均可減效；藥物之間相互作用以及藥物與機體相互作用，都可對藥物的體內過程和代謝酶系活性及其調控產生不良影響。

2.1.1 烏頭類藥材反白及的藥效和毒理研究

2.1.1.1 烏頭類藥材不與白及相反的觀點 徐及敏等［7］發現附子可通過興奮迷走神經而強心，加強血液循環，白及是止血佳品，保護胃黏膜，兩者聯合使用沒有明顯不良反應，且有協調作用，故以炮附片加白及治療十二指腸潰瘍，收效良好。

羅光宇等［8］證實生川烏、制川烏分別配伍白及后，急性毒性試驗顯示半數致死量（LD50）比單藥煎劑明顯增大，生品表現為相加，炮制品表現為拮抗，均未顯現出增毒作用。在一次用藥試驗中，觀察動物中毒癥狀、死亡率，證實與兩藥配伍比例無關。在多次用藥毒性試驗中，表明川烏白及聯合使用，未見產生明顯毒性反應及不良反應，同時顯示降低趨勢，但其相關作用靶器官可能有所改變。

張騰等［9］將生川烏乙醇提取物的劑量固定為半數致死量，白及醇提物給藥劑量隨配伍比變化而遞增，觀察小鼠死亡率，證實白及與生川烏配伍比例無明顯毒性變化規律。急性毒性試驗中，生川烏較白及表現出明顯的毒性。

苗明三等［10］證實生川烏配伍白及后，小鼠毒性反應、死亡率不隨配伍比例變化而異。多次用藥毒性實驗考察血液學以及SALT，結果顯示配伍組同其它組比較無明顯毒副作用。

2.1.1.2 烏頭類藥材與白及相反的觀點 李居林［11］以十八反藥物組給予小鼠灌胃后未見死亡，但有較嚴重的不良反應，即附子與白及配伍可使小鼠狀態不佳，反應遲鈍。

賴曉藝等［12］以制川烏與白及以1∶1 配伍，采用輻射熱刺激甩尾法，觀察給藥前、給藥后不同時間點小鼠的痛閾值，以確定白及對制川烏鎮痛效果的影響，結果證實兩藥配伍后使制川烏的鎮痛起效時間延后。

2.1.2 烏頭類藥材反白及的化學研究 中藥產生藥效和毒性的基礎是其化學成分［13-14］。唐烏香［15］認為中藥配伍禁忌的產生，主要是藥物之間的成分發生化學反應。傅毓玲［16］指出相反藥物主要成分間的藥理作用相互加強或相反，或由于某種化學作用致毒、增毒，故“十八反”藥對不宜配伍。從物質基礎角度來看，藥物配伍致毒或增毒，可能產生新的有毒物質或配伍煎煮后使毒性物質浸出率增高，也可能影響藥物在體內“毒藥物動力學”過程，藥物消除速率、代謝特點發生變化。

烏頭類毒性成分為雙酯型生物堿，主要有烏頭堿、新烏頭堿、次烏頭堿，毒性很強；水解為單酯型生物堿，毒性大大降低，進一步水解則變為胺醇類生物堿，毒性更小［17］。白及主含多糖類（如甘露聚糖）和有機酸類（如對羥基苯甲酸、桂皮酸、原兒茶酸）。烏頭、附子與白及配伍后，與白及中的芳香成分相互作用，可能與烏頭堿成鹽、改變煎液理化性質，而使烏頭堿類毒性成分溶出率增高。同時，白及所含多糖類物質的膠體溶液微粒運動可能改變溶液理化性質，而使毒性成分溶出增加，或是生物大分子與具毒次生代謝小分子相互作用，延緩和遲滯了毒性成分的代謝、消除速率，導致毒性增加［18］。

2.1.2.1 烏頭類藥材不與白及相反的觀點 在正常生理條件下，革蘭氏陰性非致病菌可發出波長為4900 埃的可見光，以光電倍增管制成測光儀，用以測量光強度，且環境中有害物質濃度與抑光率成正比。王宇光［19］以此方法研究證實白及單藥抑光率較與川烏配伍后抑光率為高，顯示兩藥配伍后毒性沒有增加，且似有降低傾向。

張琦［20］研究發現，制川烏配伍白及后，雙酯型生物堿含量較生川烏單煎液中含量低。

2.1.2.2 烏頭類藥材與白及相反的觀點 劉文龍等［21］發現生川烏與白及配伍后，比生川烏單煎時雙酯型生物堿含量有所增加，且與急性毒性實驗相符。由于煎煮液的pH 值不同，煎液中雙酯型生物堿的含量隨藥液pH 的降低而增高。

翁小剛等［22］以高效液相色譜法定量測定十八反中烏頭類毒性成分（次烏頭堿）含量，結果表明白及、烏頭1∶1 配伍后，煎劑中次烏頭堿含量增高，與藥材中酸性成分（溶液pH 值下降）有關。附子遇酸性成分后受熱，水煎液中次烏頭堿含量明顯升高。生物堿鹽具有良好的抗熱破壞性質，而游離生物堿幾乎沒有。

2.1.3 基于藥物代謝酶的烏頭類藥材反白及研究 藥物相互作用的途徑包括其經肝臟代謝，通過影響肝藥酶產生相互影響［23］。

體內參與藥物代謝的酶主要是細胞色素P450 酶，屬于血紅蛋白基因超家族，編碼一系列代謝酶系統，主要在肝微粒中存在［24］。可催化多種內、外源物質代謝，進而發生代謝解毒和代謝活化。其中后者的產物有較強毒性，甚至可能致畸、致癌。2 種以上的藥物聯合使用時，P450 酶可能受到激活或抑制，其活性的高低直接影響藥物的藥理作用，導致藥效或毒性增減［25］。P450 酶系中，與人類藥物代謝相關的亞型主要有CYP1A2、CYP2E1、CYP3A1 和CYP3A2。作為人體關鍵的Ⅰ相藥物代謝酶系統，當藥物聯合應用產生的相互作用時，P450 酶特定亞型可被一種藥物誘導或抑制，進而影響另一種藥物的代謝清除，導致對機體不利的藥物作用，甚至致命［26］。考察藥物配伍后和單藥對P450 酶的影響，可提示藥物的藥效、毒性的變化［27］。

苗明三［10］通過測定大鼠肝微粒體中細胞色素P450酶含量，配伍組明顯低于單味組。配伍白及后，川烏的鎮痛止血功效沒有降低，但臟器組織病理顯示川烏、白及配伍后不利于脾虛型模型小鼠的肝脾病變恢復。

高月［28］發現烏頭類的劇毒成分烏頭堿主要由P450 酶亞型CYP3A1 及CYP1A2 代謝，且白及對這2 種酶亞型有抑制作用，會使烏頭堿代謝減慢，并在體內蓄積而致毒。

張穎等［29］證實烏頭、白及配伍可降低P450 酶和細胞色素b5 含量，與單藥組和正常對照組相比有顯著差異。

肖成榮等［30］將烏頭、白及1∶10 配伍，給予大鼠灌胃，發現單藥白及組對大鼠肝微粒體P450 酶含量無影響，而烏頭組、正常對照組可顯著提高P450 酶含量，烏頭、白及配伍藥后，P450 酶含量較烏頭組明顯降低。白及組肝細胞色素b5 含量顯著高于正常對照組，烏頭、白及配伍后，b5 含量與單藥組和正常對照組比較也有顯著降低。

金科濤等［31］用烏頭、白及單藥以及1∶5 配伍煎劑，給大鼠灌胃1 周。發現兩藥配伍可抑制與烏頭堿代謝相關的P450 酶亞型CYP3A1/2 活性，使烏頭堿代謝減慢、在體內停留時間延長或相對血藥濃度升高，引發增毒效應。

以上均表明基于藥物代謝酶角度，烏頭類藥材與白及配伍后，會產生比單藥更嚴重的毒性，即支持“烏頭類藥材反白及”的傳統觀點。

3 展望

目前學術界對于“十八反”的研究大多仍基于生理環境，但藥物的配伍與應用多是在病理條件下，故特定病理環境下觀察藥物在使用過程中，與治療目的無關的毒副作用甚至嚴重的不良反應也是配伍禁忌研究過程中的重要任務，今后的研究可結合臨床用藥特點，重點針對特定疾病模型進行。