參草寧心顆粒干法制粒處方篩選及工藝參數(shù)優(yōu)化

王科 葉花 王鵬飛 劉培 董晨虹 段秀俊

摘要：目的 ?考察參草寧心顆粒干法制粒的最佳藥輔配比及工藝參數(shù)。方法 ?以乳糖、麥芽糊精、可溶性淀粉分別與浸膏粉的配比為考察因素，以一次成型率、堆密度、休止角為考察指標(biāo)，采用L9（34）正交試驗(yàn)進(jìn)行藥輔配比優(yōu)選;以送料速度、滾壓速度和滾壓壓力為考察因素，以一次成型率、堆密度、休止角為考察指標(biāo)，采用Box-Behnken效應(yīng)曲面法進(jìn)行工藝參數(shù)優(yōu)化。結(jié)果 ?優(yōu)選的藥輔配比為乳糖∶麥芽糊精∶可溶性淀粉∶浸膏粉=0.50∶0.25∶0.25∶1。優(yōu)化的工藝參數(shù)為：送料速度59.51 r/min，滾輪轉(zhuǎn)速11.47 r/min，滾輪壓力60.13 MPa。驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果表明，采用優(yōu)選的藥輔配比及工藝參數(shù)制備的顆粒具有比較穩(wěn)定的一次成型率、堆密度和休止角，且粒度、水分、溶化性檢查符合顆粒劑制劑通則要求。結(jié)論 ?采用正交試驗(yàn)優(yōu)選的藥輔配比及效應(yīng)曲面法優(yōu)化的工藝參數(shù)可以保證參草寧心顆粒的工藝穩(wěn)定，物理特性符合要求。

關(guān)鍵詞：參草寧心顆粒;正交試驗(yàn);效應(yīng)面法;干法制粒;處方篩選;工藝參數(shù)

中圖分類號(hào)：R283.5 ???文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ???文章編號(hào)：1005-5304（2019）11-0074-05

Abstract： Objective To investigate the optimal dosages and process parameters of dry granulation of Shencao Ningxin Granules. Methods Taking the proportion of lactose， maltodextrin， soluble starch and extract powder as investigation factors， taking the primary molding rate， bulk density and rest angle as investigation indexes， L9（34） orthogonal experiment was used to optimize the proportion of drug and auxiliary. With the feeding speed， roll speed and roll pressure as the investigation factors， and the primary shaping rate， bulk density and rest angle of the particles as investigation indexes， Box-Behnken effect surface method was adopted to optimize the process parameters. Results The optimal proportion was lactose： maltodextrin： soluble starch： extract powder = 0.50：0.25：0.25：1. The optimal process conditions were as follows： feeding speed was 59.51 r/min; roller speed was 11.47 r/min; roller pressure was 60.13 MPa. The experimental results showed that the particle prepared by the optimal mixture ratio and technological parameters had stable primary molding rate， bulk density and resting angle. The particle size， water content and solubility test met the general requirements of granule preparation. Conclusion The optimized proportion of drug and auxiliary by the orthogonal experiment and the optimal process parameters through the effect surface method can ensure the stability of the process of Shencao Ningxin Granules， and physical characteristics meet the requirements.

Keywords： Shencao Ningxin Granules; orthogonal experiment; effect surface method; dry granulation; prescription screening; process parameters

參草寧心顆粒由丹參、苦參、仙鶴草、炙甘草、地錦草組成，為國醫(yī)大師呂景山的臨床驗(yàn)方，具有活血通脈、寧心安神功效。干法制粒是將藥物粉末和輔料混勻，再壓制成大片狀或者板狀，之后將其粉碎至所需大小顆粒的制藥技術(shù)，主要有滾壓法和重壓法2種方式。干法制粒的主要特點(diǎn)是制劑過程可最大程度減少物料與水和熱的接觸，特別適用于濕熱敏感型藥物，且無需添加黏合劑，輔料用量少，無需干燥，工藝路線簡單，生產(chǎn)成本低，在顆粒的制備過程中具有明顯的優(yōu)勢(shì)[1-4]。本試驗(yàn)對(duì)參草寧心顆粒的干法制粒工藝進(jìn)行考察，以乳糖、麥芽糊精、可溶性淀粉分別與浸膏粉的配比為考察因素，以一次成型率、堆密度、休止角為考察指標(biāo)，采用L9（34）正交試驗(yàn)進(jìn)行處方（藥輔配比）篩選;以送料速度、滾壓速度和滾壓壓力為考察因素，以一次成型率、堆密度、休止角為考察指標(biāo)，采用Box-Behnken效應(yīng)曲面法進(jìn)行制粒工藝參數(shù)的優(yōu)化。

1 ?儀器與試藥

HANGPING FA2104型萬分之一分析天平，上海精密科學(xué)儀器有限公司;GF-80S干法制粒機(jī)，張家港市創(chuàng)成機(jī)械制造有限公司;SY-2000旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海亞榮生化儀器廠;H-SPraymini小型噴霧干燥儀，北京霍爾斯生物科技有限公司;LHS-100CH恒溫恒濕箱，上海恒科技公司;GZX-9076MBE型電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱，上海博訊實(shí)業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備廠。

丹參、苦參、仙鶴草均購自河北安國藥材市場，由山西中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院裴香萍副教授鑒定，分別為唇形科植物丹參Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根和根莖、豆科植物苦參Sophora flavescens Ait.的干燥根、薔薇科植物龍牙草Agrimonia pilosa Ledeb.的干燥地上部分。乳糖（批號(hào)20160914）、微晶纖維素（批號(hào)20160914）、麥芽糊精（批號(hào)20160914）、糊精（批號(hào)20160914）、可溶性淀粉（批號(hào)20160914）、氯化鈉（批號(hào)20160914），天津市光復(fù)科技發(fā)展有限公司。

2 ?方法與結(jié)果

2.1 ?干浸膏粉制備

按處方比例取丹參、苦參、仙鶴草各適量，浸泡30 min，煎煮2次，每次1 h，過濾，合并2次煎液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮至相對(duì)密度1.05～1.10（60 ℃），濃縮液噴霧干燥（進(jìn)風(fēng)口溫度130 ℃，出風(fēng)口溫度108 ℃，進(jìn)風(fēng)風(fēng)量270 m3/h，進(jìn)料速率4.5 mL/min），得浸膏粉。出膏率約為32%。

2.2 ?考察指標(biāo)

2.2.1 ?吸濕率

稱取供試樣品約2 g，置已干燥至恒重的稱量瓶中，精密稱定，打開瓶蓋，置盛有氯化鈉飽和溶液（相對(duì)濕度75%）的玻璃干燥器中，置于25 ℃恒溫箱，分別于0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0 h稱定質(zhì)量，計(jì)算吸濕率。吸濕率（%）=（吸濕后浸膏粉質(zhì)量-吸濕前浸膏粉質(zhì)量）÷吸濕前浸膏粉質(zhì)量×100%。

2.2.2 ?休止角

采用固定漏斗法。固定高度H，將3只漏斗串聯(lián)固定于水平放置的坐標(biāo)紙上方，將浸膏粉沿漏斗壁緩慢倒入，直到形成的浸膏粉圓錐體尖端接觸到最下面漏斗口為止，由坐標(biāo)紙測出圓錐體底部直徑（2R），計(jì)算休止角。休止角（°）=arctg（H/R）。

2.2.3 ?一次成型率

采用雙篩分法（2015年版《中華人民共和國藥典》四部通則0982）。取制得的顆粒約10 g，精密稱定，依次過1、5號(hào)篩，收集通過1號(hào)篩但不能通過5號(hào)篩的顆粒，作為合格顆粒，精密稱定質(zhì)量，計(jì)算一次成型率。一次成型率（%）=合格顆粒質(zhì)量÷顆粒總質(zhì)量×100%。

2.2.4 ?堆密度

取制得的顆粒約10 g，精密稱定質(zhì)量（M），置25 mL量筒中，小心夷平顆粒但不要壓實(shí)，如果需要，讀取顆粒所占的體積（V），計(jì)算堆密度。堆密度=M/V。

2.3 ?輔料篩選

2.3.1 ?輔料種類

選取制粒常用輔料乳糖、可溶性淀粉、微晶纖維素、麥芽糊精、糊精，分別與浸膏粉按1∶1比例混勻，干法制粒（送料速度30 r/min、滾輪轉(zhuǎn)速4 r/min、滾輪壓力60 MPa），并按“2.2.1”項(xiàng)下方法測定所制顆粒的吸濕率，繪制吸濕曲線，結(jié)果見表1、圖1。

5種輔料制備的顆粒吸濕率為糊精>微晶纖維素>麥芽糊精>可溶性淀粉>乳糖，即輔料防潮性能為乳糖>可溶性淀粉>麥芽糊精>微晶纖維素>糊精。防潮性較好的3種輔料為乳糖、可溶性淀粉、麥芽糊精。由于單用乳糖所制顆粒仍有吸濕結(jié)塊現(xiàn)象，而單用可溶性淀粉或麥芽糊精所制顆粒又比較松散，故考慮此3種輔料聯(lián)用，以降低輔料用量和制劑成本，又可保證良好的成型性。

2.3.2 ?輔料配比

以一次成型率、堆密度及休止角分值的綜合得分為評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用L9（34）正交試驗(yàn)優(yōu)選乳糖（A）、麥芽糊精（B）、可溶性淀粉（C）的配方比例，每因素選取3個(gè)水平，優(yōu)選輔料配比。一次成型率分值=試驗(yàn)一次成型率÷最大一次成型率;堆密度分值=試驗(yàn)堆密度÷最大堆密度;休止角分值=1÷（試驗(yàn)休止角÷最大休止角）。綜合得分=一次成型率分值×0.4+堆密度分值×0.3+休止角分值×0.3。因素水平見表2，正交試驗(yàn)結(jié)果見表3，方差分析見表4。

結(jié)果顯示，各輔料配比對(duì)顆粒的綜合影響為A>C>B，即乳糖配比>可溶性淀粉配比>麥芽糊精配比，乳糖配比（A）是顯著影響因素，最佳輔料配比為A2B1C1，實(shí)際試驗(yàn)最佳配比為A2B1C2，綜合考慮制劑成本及服用量，設(shè)定最優(yōu)輔料配比為A2B1C1，即乳糖∶麥芽糊精∶可溶性淀粉∶浸膏粉=0.50∶0.25∶0.25∶1。

對(duì)該方案進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)，結(jié)果見表5。平均綜合得分為0.87，RSD=1.15%（<3%），表明該輔料配比能保證所制顆粒成型性較好，具有良好的流動(dòng)性及適宜的堆密度。

2.4 ?工藝參數(shù)優(yōu)化

2.4.1 ?效應(yīng)面試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果

以一次成型率、休止角及堆密度分值的綜合得分為評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用Box-Behnken效應(yīng)面法，選取對(duì)干法制粒工藝影響較大的送料速度（A）、滾輪轉(zhuǎn)速（B）、滾輪壓力（C）作為考察因素，每因素設(shè)3個(gè)水平，進(jìn)行工藝參數(shù)的優(yōu)選。因素水平見表6，試驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果見表7。

2.4.2 ?數(shù)學(xué)模型的建立及顯著性檢驗(yàn)

應(yīng)用Design-Expert8.0.6軟件對(duì)表7數(shù)據(jù)進(jìn)行多元回歸擬合及顯著性檢驗(yàn)，得到二次多項(xiàng)回歸方程：Y=1.04+0.029A+0.023B+0.011C+0.007 5AB-0.020AC+0.033BC-0.009A2-0.022B2-0.039C2，r=0.966 6，表明該模型對(duì)實(shí)際情況擬合良好，試驗(yàn)誤差較小。