近5年中藥治療脊髓損傷相關機制研究進展

孫忠人 徐思禹 李全 田洪昭

摘要：脊髓損傷可導致損傷節段以下肢體嚴重的功能障礙，嚴重者可累及呼吸、泌尿系統，甚至危及生命。研究表明，中藥治療脊髓損傷臨床療效顯著且不良反應少。本文從抑制炎癥反應、促進神經營養因子分泌、抑制脂質過氧化反應、改善微循環、抑制細胞凋亡和促進神經細胞再生等方面對近5年中藥治療脊髓損傷的相關機制研究文獻進行歸納和總結，為今后研究提供思路。

關鍵詞：中藥;脊髓損傷;機制;綜述

中圖分類號：R285 ???文獻標識碼：A ???文章編號：1005-5304（2019）11-0132-04

Abstract： Spinal cord injury can lead to serious dysfunction of the lower limbs， which can cumulatively affect the respiratory and urinary system， and even endanger life. Studies have shown that TCM is effective in treating spinal cord injury with obvious clinical efficacy and few side effects. This article summarized the mechanism of spinal cord injury treated by TCM in the past five years， including inhibiting inflammation， promoting neurotrophic factor secretion， inhibiting lipid peroxidation， improving microcirculation， inhibiting cell apoptosis， promoting nerve cell regeneration and other mechanisms， in order to provide ideas for future research.

Keywords： TCM; spinal cord injury; mechanism; review

脊髓損傷（spinal cord injury，SCI）是一種嚴重的中樞神經系統疾病，具有高致殘率、青壯年多發等特點。流行病學資料顯示，SCI世界年發病率為每百萬人口3.6～195.4例，男女比例為3.8∶1[1]。近年來中藥治療SCI臨床應用廣泛，其療效顯著且不良反應少，但其分子生物學機制尚未明確。現對近5年來中藥治療SCI機制研究的相關文獻進行歸納整理，現綜述如下。

1 ?抑制炎癥反應神經創傷會導致細胞外谷氨酸水平立即升高，產生興奮毒性，并促進炎癥形成，從而導致神經細胞死亡。因此，減少炎癥反應，增加神經元存活和促進突起生長是改善SCI預后的重要因素[2]。SCI后血脊髓屏障破壞，外周血白細胞進入中樞神經系統，與原本定居脊髓組織并在損傷后活化的小膠質細胞和星形膠質細胞共同調控繼發炎癥反應。這些細胞產生的相關炎癥因子主要包括白細胞介素（IL）-1β、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及這些分子的調控者核因子-κB（NF-κB）。研究發現，姜黃素能多靶點地抑制NF-κB信號通路，阻斷NF-κB過度活化和減少炎癥因子的表達，促進損傷后脊髓功能恢復[3]。朱雙龍等[4]觀察柴胡皂苷對大鼠急性SCI早期機體免疫炎性水平的影響，將大鼠隨機分為假手術組、脊髓損傷組、柴胡皂苷組，結果顯示柴胡皂苷組TNF-α、IL-6含量，NF-κB p65、NF-κB p-p65和水通道蛋白4（AQP4）蛋白表達水平均顯著低于脊髓損傷組。表明柴胡皂苷通過抑制AQP4蛋白和NF-κB信號通路的表達，減輕急性SCI后機體炎性反應和組織水腫。張男等[5]用川芎嗪治療SCI大鼠，結果顯示與損傷組比較，治療組脊髓組織炎性因子IL-17和pSTAT3表達水平顯著降低，從而證實川芎嗪通過抑制STAT3活性降低IL-17水平，促進SCI大鼠運動功能的恢復。

2 ?促進神經營養因子分泌

神經營養因子包括腦源性神經營養因子（BDNF）、膠質細胞源性神經營養因子（GDNF）等，其中BDNF最為常見，BDNF廣泛分布于中樞神經系統內。研究發現，BDNF在中樞神經系統中對神經元的生長、發育、維持和修復方面發揮著重要作用。BDNF能提高受損脊髓內運動和感覺神經元的存活率，促進脊髓內神經元的再生和修復[6]。范筱等[7]研究活血通督湯促進大鼠SCI后肢體運動功能恢復與BDNF、神經營養因子3（NT-3）、神經生長因子（NGF）表達調控的機制。將大鼠隨機分為活血通督湯組、假手術組、模型組，結果顯示活血通督湯組神經細胞形態較好，瘀血面積較小，神經細胞水腫較輕。這些與活血通督湯增加SCI后脊髓前角部位BDNF、NGF和NT-3陽性細胞數，促進BDNF、NGF和NT-3蛋白表達有關。孫建忠等[8]研究表明，人參皂苷Rg1通過干預BDNF和結合轉化生長因子β在分子蛋白水平上的表達量，對損傷的大鼠脊髓組織起到保護作用。Guo等[9]也證實中藥脊髓康能長期上調SCI后BDNF和NGF的表達，促進急性SCI的修復。

3 ?抑制脂質過氧化反應

脊髓在缺血及缺血再灌注過程中發生了較明顯的脂質過氧化反應，再灌注后脂質過氧化反應將進一步加重。張志剛等[10]觀察人參對SCI后脊髓組織丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、一氧化氮水平的影響。將大鼠隨機分成人參治療組、脊髓損傷組、假手術組，結果顯示人參治療組對SCI后MDA含量升高有明顯抑制作用，而對SOD活性降低有明顯提高作用。實驗顯示人參可減少脊髓組織氧自由基含量，從而對脊髓繼發性損傷起抑制作用，其機制為人參能加速自由基類物質轉化，改善局部血液循環，促進自由基清除。濮琦琳等[11]觀察川芎嗪注射液對急性SCI后脊髓組織MDA和SOD水平的影響，結果與模型組比較，中藥組各時間點MDA含量顯著降低，SOD活性顯著升高，從而證實川芎嗪注射液能提高脊髓組織SOD活性，抑制MDA生成，具有明顯抗自由基損傷能力，對大鼠急性SCI早期具有保護作用。Yu等[12]在急性SCI兔蛛網膜下腔注射丹參提取物，治療后發現SOD活性升高，MDA含量降低，從而證實丹參可通過抑制損傷細胞的氧化損傷，減少脊髓中繼發的細胞凋亡。李琴[13]的研究顯示人參皂苷Rb1可通過緩解SCI后的氧化應激和炎性損傷，促進大鼠組織損傷修復和神經功能恢復。

4 ?改善微循環

SCI后微循環障礙是導致SCI加重的重要原因。SCI時微血管損傷是原發性的，但損傷毛細血管的修復和再生是隨著時間推移產生的。微血管內皮細胞的早期恢復可增強神經元的存活能力，而微血管新生可促進受損神經元的再生，因此改善微循環障礙對促進SCI后神經功能恢復有重要意義。張繼平等[14]觀察補陽還五湯對SCI大鼠脊髓組織病理學結構的影響，實驗結果顯示，補陽還五湯可減輕SCI大鼠脊髓的繼發性損傷，并促進損傷神經細胞的修復，這與其擴張血管、改善微循環、抑制血小板聚集、溶解血栓，改善損傷神經組織細胞缺氧損傷等作用有關。喬若飛等[15]研究顯示，補陽還五湯能促進SCI大鼠SCI節段缺氧誘導因子-1α、血管內皮生長因子的表達，改善局部缺血缺氧環境，減輕SCI缺血缺氧對脊髓造成的損傷，從而促進神經功能恢復。也有研究表明補陽還五湯能通過抑制血小板活化因子的表達，促進SCI后運動功能的恢復[16]。

5 ?抑制細胞凋亡

Caspase-3在脊髓繼發性損傷的細胞凋亡過程中發揮了重要作用，相關研究表明，Caspase-3是細胞凋亡中的關鍵蛋白酶，控制著凋亡的啟動，被稱為凋亡的“分子開關”[17]。郝琴等[18]研究姜黃素對大鼠SCI的神經保護作用。將105只大鼠隨機分為假手術組、脊髓損傷組、姜黃素組，結果顯示姜黃素組Caspase-3和Bax染色明顯較脊損傷組減弱，而Bcl-2較脊髓損傷組增強，從而證實姜黃素可通過抑制Bax、Caspase-3的表達和促進Bcl-2的表達抑制細胞凋亡，進而促進大鼠SCI后運動功能的恢復。盧國良等[19]將大鼠隨機分為損傷組、假手術組、人參皂苷組，干預14 d，收集損傷部位脊髓組織并檢測抗凋亡基因、促凋亡基因、凋亡相關信號通路基因的表達。結果顯示，人參皂苷組大鼠脊髓組織NAIP、ERK1/2、p38MAPK、Bcl-2、Survivin、Bcl-xl、STAT3、JNK、STAT5的mRNA表達量均顯著高于損傷組，Caspase-3、Bax、Caspase-9、Caspase-12的mRNA表達量均顯著低于損傷組。馮仲鍇等[20]用芍藥苷干預SCI大鼠，與模型組比較，治療組NF-κB p65、IL-6、IL-1β、TNF-α、iNOS、TLR4、COX-2和Caspase-3的表達均降低，Bcl-2的表達升高，表明芍藥苷對SCI大鼠神經保護機制與TLR4/NF-κB信號通路介導的抗凋亡作用相關。

脊髓康具有活血化瘀、通絡復髓功效。吳毛等[21]研究表明，通過上調損傷脊髓中生長相關蛋白-43的表達，挽救受損的神經細胞，減少SCI后神經細胞凋亡，改善神經恢復的微環境，有利于損傷神經軸突的再生及神經功能重建。齊英娜等[22]研究表明，補陽還五湯對大鼠SCI具有修復作用，其作用機制可能是抑制過度的內質網應激反應，下調Caspase-3、Caspase-9及Caspase-12的表達。侯兆陽等[23]研究也顯示補陽還五湯明顯減少細胞凋亡，進而促進骨髓功能恢復。

6 ?促進神經細胞再生

SCI后中樞神經系統軸突受損，炎癥、缺血、脂質過氧化或膠質瘢痕等不良環境導致再生受限[24]。研究發現與SCI后神經再生相關的信號通路主要有細胞凋亡、Janus激酶/信號轉導子、MAPK、mTOR、JAK/STAT、Wnt、Notch、Rho-ROCK等信號通路。通過干預這些信號通路，可達到抑制細胞凋亡、促進神經再生的作用[25]。

趙然等[26]研究表明，丹參可有效促進SCI后脊髓神經元的修復和再生，其作用機制與激活mTOR的活性有關。mTOR蛋白激活后，可調節性地引起包括PI3K/Akt/mTOR信號轉導通路在內的多條信號通路的活性升高，并進一步誘導其下游的其他靶蛋白因子的表達，共同參與脊髓神經功能的恢復。潘婭嵐等[27]觀察脊髓康對NGF蛋白和mRNA表達水平的影響，分析其改善損傷軸突再生微環境的作用機制。表明脊髓康能有效促進SCI后損傷區NGF的表達，改善軸突再生微環境，從而促進神經功能的恢復。另有研究表明，大鼠SCI后脊髓康能調節Nogo-A及NgR基因表達，激活No-go-NgR信號通路，促進SCI后神經細胞再生[28]。

7 ?其他

韋理等[29]研究丹參注射液對急性SCI大鼠脊髓乙酰膽堿（ChAT）的作用機制。將實驗大鼠隨機分為藥物組、對照組及脊髓損傷組，結果顯示藥物組損傷后3、7 d的ChAT陽性產物吸光度值高于脊髓損傷組且低于對照組，從而證實丹參能使SCI急性期ChAT陽性表達升高，進而促進脊髓運動功能的恢復。

修復SCI是一個非常棘手的難題，其中一個重要原因在于脊髓繼發基質形成膠質瘢痕。一般認為早期膠質化反應對神經有一定的保護作用，有利于神經元的存活與再生，但持續的膠質化形成堅韌的膠質瘢痕則不利于神經細胞的再生。研究發現川芎嗪能促進SCI后膠質纖維酸性蛋白的表達，它對內源性脊髓神經干細胞的增殖分化可能起到促進作用[30]。田峰等[31]研究顯示，葛根素能降低親代謝型谷氨酸-1 mRNA表達水平，減少谷氨酸釋放量，具有降低脊髓缺血/再灌注損傷作用。另有研究顯示，姜黃素通過抑制神經膠質細胞活化、抗炎、抑制鈣超載、抑制蛋白質聚積，改善脊髓內環境，促進神經系統功能恢復[32]。

8 ?小結

綜上所述，中藥治療SCI的機制包括抑制炎癥反應、促進神經營養因子分泌、抑制脂質過氧化反應、改善微循環、抑制細胞凋亡、促進神經細胞再生等，但以上分子機制不是獨立存在的，都是互相聯系和影響的，最終目的是促進SCI后神經功能的恢復。目前研究大多停留在動物實驗階段，很少有臨床研究，限制了臨床療效的提高。因此，在其作用機理、臨床觀察及治療方案的探索方面，仍需進行更深入的全面研究。

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