環境內分泌干擾物與早產的相關性

呂 姍 陳發欽

(右江民族醫學院附屬醫院婦產科,廣西百色市 533000，電子郵箱：412787415@qq.com)

【提要】 環境內分泌干擾物(EEDs)廣泛存在于環境中，是環境中天然存在或污染的外源性化合物或混合物，能夠干擾機體內自然激素的合成、分泌、轉運、結合、作用和消除等過程，表現出與自然激素或抗自然激素相似的生理學作用，從而能改變內分泌系統功能，并能在完整個體、或其后代、或(亞)人群中引起不良健康效應。EEDs與新生兒早產發生相關。本文從EEDs的種類及危害、對新生兒早產的影響及其作用機制等方面進行綜述。

環境內分泌干擾物(environmental endocrine disruptors,EEDs)也稱內分泌干擾化學物，是環境中天然存在或污染的一類外源性物質或化合物，可模擬天然激素生理、生化作用，干擾或抑制生物體內分泌、神經、免疫和生殖系統功能，并產生可逆性或不可逆性生物學效應[1]。20世紀60年代至70年代，研究者開始對一些工業化合物、殺蟲劑、烷基酚類、多氯聯苯化合物等的雌激素活性進行驗證。這類探索推動了內分泌干擾物與人類健康之間相關性的研究探索[2-3]。當前，有關環境化學物內分泌干擾效應的研究，已成為探索人類生殖障礙、發育異常、某些癌癥及有關生態效應的熱點之一。

1961年，世界衛生組織將早產定義為妊娠滿28周而不足37周的分娩。2013年的一項流行病學調查顯示，自1981年以來，全球早產率增加了30%，2006年全球早產率達到頂峰[4]。我國2010年的調查結果顯示，我國的早產兒占新生兒出生總數的15%[5]。

既往研究主要側重于生殖道感染、孕期不良嗜好、母親營養不良等因素對早產的影響[6-7]。近年來，大量的實驗證據以及流行病學的調查表明，EEDs可以通過模擬或抑制內源性激素影響激素受體家族、干擾內源性激素的產生，從而改變內分泌與生殖系統的正常功能，影響人一生中所有敏感時期(妊娠期、新生兒期、青春期、生殖期以及老年期)[8]，最終對人類及其后代的健康造成不良影響。本文主要就EEDs與早產的相關性進行分析。

1 EEDs的種類及危害

EEDs會導致未受損傷的有機體發生逆向健康改變，或使有機體后代的內分泌功能發生改變。目前發現的環境內分泌干擾物主要來源于工業農業生產、醫療用品等的廢水廢氣廢渣的排放，如洗滌劑、塑料增塑劑、除草劑、有機磷農藥、合成樹脂原料、絕緣材料等物質及其降解產物。EEDs的種類繁多，多達上百種，包括塑料增塑劑中的鄰苯二甲酸酯類(phthalateesters,PAEs)、洗滌劑中的烷基化苯酚類、有機氯農藥中的雙對氯苯基三氯乙烷(DDT)、塑料制品焚燒產物四氯聯苯二噁英，以及其他工業化學物質合成樹脂原料中的雙酚A、絕緣材料中的多氯聯苯等[9]。加拿大第2次環境污染監測報告顯示，在90%以上的6歲以上一般人群的尿液中可檢測出雙酚A[10]。

EEDs在環境中穩定不易降解甚至不降解，在生態環境中可以通過食物鏈被富集，通過各種途徑進入人體，對人體健康產生潛在危害[11]。研究表明，目前有60～70種環境化學污染物具有雌激素活性，達數百種已被確定具有激素樣作用，能干擾機體內分泌功能和導致代謝紊亂，最終產生不同的毒效應[12]。目前，國內外研究報告的主要毒效應有引起泌尿和生殖系統疾病、代謝紊亂、神經毒性、肝毒性、肥胖、甲狀腺癌以及兒童性早熟、子代早產、低出生體重等[12]。

2 EEDs暴露對早產的影響

本文以人類生活中最常接觸的PAEs和雙酚A為例，分析EEDs對早產的影響。在過去的幾十年中，早產的發生率一直在上升，促成這一趨勢的因素仍在探索中。目前有研究結果顯示，暴露于EEDs可能在早產的發生中起到一定的作用。有學者認為，隨著孕母機體PAEs、雙酚A含量的增加，早產率明顯增加[13-14]。Cantonwine等[15]對墨西哥孕婦進行研究后發現，<37孕周分娩的孕婦尿液雙酚A、PAEs含量高于足月分娩的孕婦，且早產率和尿液雙酚A、PAEs含量呈線性關系。Huang等[7]評估了207名中國孕產婦臍帶血中15種PAEs水平與早產的關系，發現PAEs暴露與早產有明顯相關性(P<0.05)。Cantonwine等[16]發現孕母的雙酚A暴露會引發女嬰早產，而在男嬰中未得到類似的結果，即雙酚A暴露是否會導致早產可能與嬰兒性別有關。但是，Adibi等[17]通過對美國4個州的283名孕產婦進行研究后發現，與鄰苯二甲酸二辛酯濃度位于第25百分位的孕婦相比，鄰苯二甲酸二辛酯濃度位于第75百分位的孕婦的分娩孕周延長了2 d，而暴露于鄰苯二甲酸單-2-乙基己酯和鄰苯二甲酸-2-乙基-5-氧代己基酯(均為EEDs分解產物)增加了剖宮產的概率，但卻降低了早產的概率。因此，EEDs暴露與早產的具體關系尚不確定。

3 EEDs導致早產的可能機制

目前的研究表明，EEDs導致新生兒早產可能與DNA損傷、氧化應激、全身炎癥反應、內分泌干擾等有關[18]。

3.1 EEDs通過受體介導途徑或非受體介導途徑發揮作用 EEDs可以通過結合細胞外的膜受體，轉運到細胞核內與啟動子位置結合，從而啟動目的基因的表達，并影響體內不同激素的表達，如雌激素、甲狀腺激素等的內分泌過程；也可以通過與類固醇激素受體相互作用，破壞內源激素及其受體的作用，或者直接影響與激素合成有關酶的活力，從而改變正常的基因表達和相關的細胞內信號通路[19]。

3.2 EEDs通過胎盤屏障系統發揮作用 妊娠期和新生兒期是雙酚A暴露的最敏感時期，雙酚A以低于每日暴露極限安全范圍(50 mg/kg)的劑量作用于妊娠期女性時就可以產生負面作用[20]。Huang等[7]發現，孕婦臍帶血中的PAEs水平較高，其與出生胎齡的相關性顯著高于孕婦靜脈血液、母乳和尿液PAEs水平與出生胎齡的相關性；同樣，Vandenberg等[21]發現可以在孕婦的羊水、臍帶血、胎盤及乳汁中檢測到雙酚A。因此，臍帶血中的PAEs可能是通過胎盤屏障來影響胎兒早產。

3.3 EEDs通過其他途徑發揮作用 EEDs可能經體內一系列酶系代謝后形成多環芳烴環氧化物其具有親電子特性，可以和生物大分子DNA結合形成加合物，從而造成DNA損傷[18]。正常分娩可伴隨細胞因子的產生、炎癥反應的激活，時間較短不會影響母親和胎兒，但是當受到空氣污染物、感染等刺激，炎癥反應變為長期慢性的反應，就可能改變正常孕周，引發早產[22]。

4 小結與展望

EEDs通過一系列的調節機制影響孕婦的妊娠過程，進而對胎兒產生一定影響。然而不同EEDs帶來的影響不同，具體的作用機制還處在探索階段，仍然需要更大而系統的科研數據來支撐。同時，不同胎兒孕周從母體吸收的營養不盡相同，EEDs在不同孕周對胎兒的影響也可能有差別。但是，目前的研究重點是探索EEDs的濃度對某個孕周胎兒的影響，很少有關注EEDs對整個妊娠階段的影響，中國在這方面的研究尤為缺乏。此外，由于目前關于PAEs和雙酚A對早產結局的影響還存在一定的爭議，EEDs引起新生兒早產的具體機制也仍然需要進一步探索。

降低早產兒的發生率，對于降低我國疾病負擔、提高出生人口質量有著重要的意義。在今后的研究中，除了母體營養、社會經濟因素、生活習慣等的影響外，還要重視外環境因素對母體及胎兒健康的影響，為將來的干預預防提供理論基礎。筆者認為，為了方便調查研究，應該建立靈敏、經濟和高效的檢測EEDs的方法，這是評價EEDs干擾活性的前提。同時，當前EEDs滲透生活的各個方面，成為不可或缺的部分，因此今后對其的研究應該從作用機制方面進行更深入的探索，尤其是EEDs在生殖與發育毒性方面的機制探究。隨著科技進步，各個學科之間的相互滲透，多學科融合研究，相信人類對EEDs危害的認知及控制對策將會取得更大的進展。