米力農(nóng)短期小劑量給藥聯(lián)合無創(chuàng)呼吸機(jī)治療心力衰竭合并Ⅱ型呼吸衰竭的重癥肺源性心臟病高齡患者的臨床療效和安全性

熊 鑫 劉 領(lǐng) 何彥俠 趙惠敏 薛 兵

(北京市垂楊柳醫(yī)院呼吸內(nèi)科，北京市 100022，電子郵箱：qiyi_123654163.com)

慢性肺源性心臟病是呼吸系統(tǒng)的常見病，我國>14歲人群該病患病率約為4.8‰[1],反復(fù)急性發(fā)作可導(dǎo)致心肺功能急劇下降，晚期常合并Ⅱ型呼吸衰竭、心力衰竭，病死率極高，屬于臨床常見危重癥。近年已有研究證實(shí)米力農(nóng)可改善慢性肺源性心臟病合并心力衰竭患者的運(yùn)動耐量及心功能，同時(shí)可降低肺動脈壓[2]。本研究探討米力農(nóng)聯(lián)合無創(chuàng)呼吸機(jī)治療心力衰竭合并Ⅱ型呼吸衰竭的重癥肺源性心臟病高齡患者的臨床療效及安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1月至2018年10月于本院呼吸內(nèi)科住院治療的62例慢性肺源性心臟病患者。所有患者符合慢性肺源性心臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥80歲；(2)入院時(shí)同時(shí)符合Ⅱ型呼吸衰竭和心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[4](血氧分壓<60 mmHg，同時(shí)伴有二氧化碳分壓>50 mmHg，具有明確器質(zhì)性心臟疾病，典型的心衰癥狀)；(3)NYHA心功能分級[5]均為心功能Ⅲ～Ⅳ級患者，并伴有心功能不全急性加重表現(xiàn)；(4)血壓≥90/60 mmHg；(5)需應(yīng)用無創(chuàng)呼吸機(jī)治療并可配合并耐受無創(chuàng)呼吸機(jī)使用。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有急性心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、嚴(yán)重心律失常、嚴(yán)重肝腎疾病、糖尿病、腫瘤以及重癥感染患者；(2)入院24 h內(nèi)發(fā)生心肌梗死或死亡的患者。所有患者入院時(shí)均合并不同程度的肺炎，合并基礎(chǔ)疾病情況：慢性阻塞性肺疾病22例，支氣管哮喘15例，肺結(jié)核6例，支氣管擴(kuò)張癥4例，慢性支氣管炎3例，肺間質(zhì)疾病3例，肺血管炎3例，肺栓塞2例，反復(fù)肺炎2例，胸廓畸形1例，睡眠呼吸暫停綜合征1例；并發(fā)癥：合并高血壓56例，冠心病49例，陳舊性心肌梗死14例，腎功能不全39例，心律失常36例，慢性心房纖顫28例，房性期前收縮9例，室性期前收縮8例，2型糖尿病23例，腦血管病17例，低蛋白血癥34例，貧血28例，胸腔積液28例，癲癇4例，風(fēng)濕性免疫疾病4例。按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組，各31例。治療組男性18例，女性13例，年齡80～91(85.4±3.8)歲。對照組男性17例，女性14例，年齡80～94(84.8±3.7)歲。兩組的性別、年齡差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。家屬及患者均同意參加本研究并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者入院后均給予無創(chuàng)呼吸機(jī)聯(lián)合吸氧、心電監(jiān)測、出入量控制、解痙、平喘、抗炎，以及糾正電解質(zhì)紊亂、控制心律失常治療，給予硝酸異山梨酯泵入擴(kuò)管，間斷呋塞米利尿，小劑量毛花苷C強(qiáng)心治療。治療組除上述基礎(chǔ)治療外，加用乳酸米力農(nóng)注射液(山東魯南制藥廠，批號：171905022)20 mg加入50 mL生理鹽水中，初始治療時(shí)給予負(fù)荷量4.2 mL/h泵入給藥，1次/d，此后改以2.1 mL/h泵入給藥。兩組均連續(xù)治療7 d。

1.3 觀察指標(biāo) (1)治療前及治療7d后查血?dú)夥治鯬aO2、PaCO2以判斷Ⅱ型呼吸衰竭改善情況。(2)治療前及治療7 d后采用純態(tài)氧介導(dǎo)化學(xué)發(fā)光法檢測兩組患者的腦利鈉肽水平以判定心力衰竭改善情況，檢測試劑購自西門子公司(批號：EF0114)。(3)觀察兩組患者治療過程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效判定 治療7 d后評估兩組治療效果。顯效:患者原有的咳嗽、咳痰、喘憋癥狀減輕，下肢水腫消退，復(fù)查PaO2、PaCO2、腦利鈉肽明顯改善(即血?dú)夥治觫蛐秃粑ソ呒m正，腦利鈉肽接近正常)，病情平穩(wěn)。有效：患者原有的咳嗽、咳痰、喘憋癥狀有所減輕，下肢水腫部分消退，復(fù)查PaO2、PaCO2、腦利鈉肽部分改善(即血?dú)夥治觫蛐秃粑ソ咻^前改善，腦利鈉肽較前下降，但未恢復(fù)正常或僅1項(xiàng)恢復(fù)正常)，病情初步得到控制。無效：治療后咳嗽、咳痰、喘憋癥狀無好轉(zhuǎn)或改善不明顯、甚至加重，或PaO2、PaCO2、腦利鈉肽改善不佳，以及出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)被迫停藥。若治療過程中患者死亡，則該患者歸為治療無效。治療有效率(%)=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以[M(P25，P75)]表示，比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示,比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后PaO2、PaCO2、腦利鈉肽水平比較 治療前兩組PaO2、PaCO2、腦利鈉肽水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后兩組PaO2均高于治療前，PaCO2、腦利鈉肽水平均低于治療前(均P<0.05)，但兩組的PaO2、PaCO2、腦利鈉肽水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1、表2。

表1 兩組治療前后PaO2 、PaCO2、腦利鈉肽水平比較(x±s)

組別n腦利鈉肽(pg/Ml)治療前治療后u值P值治療組313 750(1 990,6 770)1 025(643,5 520)3.723<0.001對照組312 870(1 752,6 540)2 346(584,6 433)3.625<0.001 t值-0.535-0.472P值 0.593 0.637

2.2 兩組療效比較 治療組治療有效25例，治療有效率為80.65%；對照組治療有效16例，治療有效率為51.61%。治療組治療有效率高于對照組(χ2=5.833，P=0.016)。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療組出現(xiàn)不良反應(yīng)6例，其中1例新發(fā)室性心動過速，停用米力農(nóng)后好轉(zhuǎn)，另5例為新發(fā)急性心肌梗死。5例新發(fā)急性心肌梗死患者中，1例心肌梗死表現(xiàn)為難以糾正的頑固性低血壓伴有快速心房纖顫、新發(fā)大面積腦梗死，最終患者死亡；1例心肌梗死表現(xiàn)為原有心衰癥狀加重，大汗，不能平臥，后出現(xiàn)神志障礙，不除外新發(fā)腦血管病，考慮大面積腦梗死可能，病情較重，未進(jìn)行頭部影像學(xué)檢查確診，頻發(fā)室性早搏，最終患者死亡；1例心肌梗死表現(xiàn)為原有心衰癥狀加重，二氧化碳潴留加重，肺性腦病，嗜睡，頻發(fā)室性早搏，最終患者死亡；2例心肌梗死表現(xiàn)為新發(fā)快速心房纖顫，停用米力農(nóng)及對癥治療后好轉(zhuǎn)。對照組出現(xiàn)不良反應(yīng)9例，其中低血壓2例，劇烈頭痛2例，顏面潮紅、大汗1例，停用單硝酸異山梨酯后癥狀均消失；2例患者喘憋癥狀加重，轉(zhuǎn)至重癥監(jiān)護(hù)病房行氣管插管，有創(chuàng)呼吸機(jī)治療后好轉(zhuǎn)；死亡2例，其中1例治療過程中出現(xiàn)急性心肌梗死，腎功能衰竭，1例出現(xiàn)持續(xù)高熱，新發(fā)大面積腦梗死，進(jìn)行性少尿，腎功能衰竭。治療過程中，治療組發(fā)生心肌梗死5例(16.1%)，對照組發(fā)生心梗1例(3.2%)，兩組心肌梗死發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.161，P=0.198)。治療組死亡3例(9.7%)，對照組死亡2例(6.5%)，兩組死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.000，P=1.000)。

3 討 論

慢性肺源性心臟病多繼發(fā)于慢性阻塞性肺疾病、肺間質(zhì)纖維化、支氣管擴(kuò)張、肺栓塞等慢性肺組織疾病或肺血管疾病，發(fā)病率隨年齡增長、病程延長而增高[6]，常并發(fā)Ⅱ型呼吸衰竭、心力衰竭而危及患者生命。呼吸衰竭可使紅細(xì)胞、免疫球蛋白增加，微循環(huán)障礙，進(jìn)一步加劇組織缺氧，加重肺動脈高壓；細(xì)菌內(nèi)毒素?fù)p傷及微循環(huán)障礙可使心肌收縮、舒張功能明顯下降，加重右心負(fù)荷，進(jìn)而導(dǎo)致全心衰竭[7-8]。高齡患者各組織器官儲備能力明顯下降，又常常合并多種基礎(chǔ)疾病，特別是心腦血管疾病及糖尿病，且常有營養(yǎng)不良，導(dǎo)致預(yù)后更差。因此，高齡慢性肺源性心臟病患者在治療過程中應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測心、肺、腎功能，加強(qiáng)營養(yǎng)補(bǔ)充，抗心衰治療的同時(shí)應(yīng)注意保障重要器官的血供，及時(shí)發(fā)現(xiàn)病情加重趨勢，盡早給予準(zhǔn)確、有效的治療，從而改善預(yù)后，提高生存率。

肺源性心臟病、Ⅱ型呼吸衰竭合并心力衰竭的治療原則是在抗感染、改善通氣、糾正呼吸衰竭及酸堿平衡電解質(zhì)紊亂的前提下，再給予擴(kuò)管、利尿及強(qiáng)心治療。肺源性心臟病患者因長期缺氧及不同程度的電解質(zhì)紊亂，使機(jī)體對洋地黃類藥物的敏感性增加，導(dǎo)致心律失常甚至猝死風(fēng)險(xiǎn)增加。而高齡患者肝腎功能較差，藥物代謝所需時(shí)間更長，因此，對肺源性心臟病合并心力衰竭的高齡患者使用洋地黃應(yīng)持慎重態(tài)度[9]；利尿劑雖可減輕心臟容量負(fù)荷，迅速緩解心力衰竭癥狀，但可進(jìn)一步加重電解質(zhì)紊亂以及血容量不足，導(dǎo)致心律失常風(fēng)險(xiǎn)增加[10]；氣道濕化不夠，導(dǎo)致痰液黏稠，不易排出，易形成痰栓，從而增加內(nèi)源性呼氣末正壓，影響無創(chuàng)呼吸機(jī)使用效果。因此，這兩類藥物對于使用無創(chuàng)呼吸機(jī)治療心力衰竭合并Ⅱ型呼吸衰竭的高齡重癥肺源性心臟病的患者存在一定限制，臨床上亟須一類更安全、有效的藥物。近年已有研究證實(shí)，靜脈注射小劑量米力農(nóng)用于治療慢性肺源性心臟病合并心力衰竭具有良好的近期療效和安全性[11]。

米力農(nóng)是一種新型的非洋地黃、非擬交感胺類正性肌力藥物，屬于第二代磷酸二酯酶抑制劑，可以減少細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的降解，增高Ca2+內(nèi)流，產(chǎn)生正性肌力作用，還可擴(kuò)張血管[12]，降低心臟前后負(fù)荷及肺循環(huán)阻力[13]，增強(qiáng)心肌的舒張功能[14]，在擴(kuò)張血管的同時(shí)也不會出現(xiàn)明顯的反射性心率增快，對心肌氧耗影響不大[15]，還可輕度興奮呼吸中樞，舒張支氣管，增加通氣量，從而改善缺氧和減輕二氧化碳潴留，可增加右心搏出量和氧的運(yùn)輸能力[16]。上述特點(diǎn)使得米力農(nóng)對心力衰竭具有顯著的治療作用[17]，特別是對血管擴(kuò)張藥物及利尿劑不耐受或反應(yīng)不佳的患者尤其有效[18]。有Meta分析結(jié)果顯示，米力農(nóng)甚至可以提高急性心肌梗死后急性左心力衰竭患者的左室射血分?jǐn)?shù)和心排血量[19]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組PaO2高于治療前，PaCO2、腦利鈉肽水平低于治療前(P<0.05)，但兩組上述指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且治療組治療有效率高于對照組(P<0.05)，證實(shí)了米力農(nóng)短期(≤7 d)、小劑量泵入給藥聯(lián)合無創(chuàng)呼吸機(jī)治療肺源性心臟病合并呼吸與循環(huán)衰竭高齡患者的療效優(yōu)于傳統(tǒng)治療。

雖然米力農(nóng)有上述諸多優(yōu)勢，但安全性方面也應(yīng)引起臨床重視。其擴(kuò)血管作用易導(dǎo)致低血壓，特別是同時(shí)應(yīng)用利尿劑及硝酸酯類藥物時(shí)。目前，已經(jīng)有較多米力農(nóng)導(dǎo)致低血壓的報(bào)道[20-22]，本研究中也出現(xiàn)了頑固性低血壓患者1例，此外還有2例新發(fā)大面積腦梗死，因此在米力農(nóng)使用過程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測血壓變化及出入量，以保證重要器官尤其是心、腦、腎的灌注。臨床中若患者血壓出現(xiàn)明顯下降趨勢，即使尚在正常范圍，也應(yīng)及時(shí)調(diào)整治療方案，同時(shí)評估是否存在低血容量情況。若患者本身曾出現(xiàn)低血壓則建議盡量避免使用米力農(nóng)，以免發(fā)生無法糾正的低血壓。臨床證實(shí)米力農(nóng)對肺心病治療有效，但有加快房室結(jié)傳導(dǎo)的風(fēng)險(xiǎn)，從而增加室性心律失常的發(fā)生率[23]，尤其在輸注速度過快時(shí)，更易造成室性期前收縮的發(fā)生[24]。米力農(nóng)聯(lián)合艾司洛爾治療可明顯降低合并輕度快速心律失常和低心排血量的感染性休克患者的心率，改善心肌做功效率和組織灌注[25]，但尚未有關(guān)于該療法在高齡呼吸循環(huán)衰竭患者中應(yīng)用的報(bào)道。本研究中，兩組患者的心肌梗死發(fā)生率、死亡率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，提示米力農(nóng)的安全性可能稍差，有存在誘發(fā)心肌梗死的可能，但并未增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。但分析本研究治療組中的5例新發(fā)心肌梗死發(fā)現(xiàn)患者均存在冠心病等基礎(chǔ)心臟病，其中4例存在陳舊性心肌梗死病史，而且本研究入組例數(shù)較少，研究結(jié)論或需大規(guī)模臨床研究進(jìn)行佐證。米力農(nóng)增加心肌收縮的同時(shí)增加了心肌耗氧，冠心病患者冠狀動脈各分支血管本已存在較多斑塊或狹窄，Ⅱ型呼吸衰竭時(shí)的缺氧導(dǎo)致重要器官血管收縮，狹窄進(jìn)一步加重，故而其治療中出現(xiàn)急性心臟血管閉塞事件的可能性增加。同時(shí)，由于米力農(nóng)并不能逆轉(zhuǎn)心力衰竭的自然病程，而且存在導(dǎo)致室性心律失常、誘發(fā)心肌缺血、加速心臟原有基礎(chǔ)病變的進(jìn)展、增加死亡率等副作用[26]，臨床不建議長期應(yīng)用。

綜上所述，米力農(nóng)短期(≤7 d)、小劑量聯(lián)合無創(chuàng)呼吸機(jī)治療心力衰竭合并Ⅱ型呼吸衰竭的重癥肺源性心臟病高齡患者效果顯著，但其可能增加急性心肌梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)用前應(yīng)評估患者的心臟血管條件，曾患心肌梗死的患者尤應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用，應(yīng)用過程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測血壓、心肌酶及心電圖變化。但本研究樣本量較少，所得結(jié)果有待進(jìn)一步行大樣本臨床研究加以證實(shí)。