不同劑量阿托伐他汀聯(lián)合法舒地爾治療冠狀動脈慢血流的效果對比▲

李立卓 鄭 梅 李卓偉 彭文華 趙清珍 甄宇治

(1 河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院心內一科，石家莊市 050031，電子郵箱：doctorlilizhuo@126.com；2 河北省石家莊市第一醫(yī)院心內三科，石家莊市 050011；3 河北遠征藥業(yè)有限公司，石家莊市 050000； 4 中日友好醫(yī)院心內科，北京市 100029)

冠狀動脈慢血流(coronary slow flow,CSF)現(xiàn)象由Tambe等首次提出[1]。隨著冠狀動脈造影的普及，CSF現(xiàn)象逐漸受到人們關注。目前CSF的發(fā)病機制尚未完全闡明。相關研究顯示CSF的發(fā)病可能與血管內皮細胞受損和功能障礙、微血管功能障礙、內皮活化及炎性反應、基因變異等有關[2-8]。Beltrame等[9]報告CSF可以導致心肌血流灌注不足，急性冠狀動脈綜合征，甚至是急性心肌梗死，早期治療CSF對預防相關心血管疾病有重要意義。本研究比較不同劑量阿托伐他汀聯(lián)合法舒地爾治療CSF的療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年11月至2017年9月因胸痛在我院住院，經冠狀動脈造影診斷為CSF的102例患者為研究對象，患者均經冠狀動脈造影，圖像采集速度為30幀/s，采用校正的心肌梗死試驗性溶栓療法(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)幀數(shù)(corrected TIMI frame count，CTFC)計數(shù)，以CTFC>27幀定義為CSF[10]。納入標準：經冠狀動脈造影證實無明顯冠狀動脈狹窄，任何一支或數(shù)支冠狀動脈血流符合CSF定義標準。排除標準：排除痛風、外周血管疾病、瓣膜病、先天性心臟病、肺栓塞、心肌病、心力衰竭、肝肺腎功能不全、感染、近期外科手術、腫瘤、結締組織疾病及近期使用降脂藥的患者。其中男性76例，女性26例，年齡33～70(55.1±9.9)歲。將患者按隨機數(shù)字表法隨機分為對照組、常規(guī)組和強化組，每組34例，3組患者一般資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。本研究經醫(yī)院倫理委員會通過，并已取得研究對象知情同意。

表1 3組患者一般資料比較

1.2 方法 3組患者均給予阿司匹林(廠家：拜耳醫(yī)藥保健公司，批號：J20130078)100 mg/次，1次/d，口服；常規(guī)組給予阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司，批號：H20051408)20 mg/次，睡前服用，法舒地爾(天津紅日藥業(yè)股份有限公司，批號：H20040356)60 mg/次，1次/d，靜脈滴注；強化組給予阿托伐他汀40 mg/次，睡前服用，法舒地爾60 mg/次，1次/d，靜脈滴注。法舒地爾注射液配置：將60 mg法舒地爾溶于250 mL 0.9%氯化鈉溶液中。共治療2周。如治療期間出現(xiàn)肌痛或肌病，或肌酸激酶、肌酸激酶同工酶>3倍正常參考值上限、或ALT、AST>3倍正常參考值上限等嚴重不良反應，則停藥觀察或減量。

1.3 觀察指標

1.3.1 生化指標：治療前及治療后2周采集血清檢測超敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素(interleukin，IL)-1、一氧化氮水平。hs-CRP采用全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特公司，型號：Beckman JX-20)檢測，試劑盒購自江蘇寶萊生物科技有限公司(批號：MM-0900H2)；血清TNF-α、IL-1水平應用酶聯(lián)免疫吸附法檢測，試劑盒分別購自北京義翹神州科技有限公司(批號：KIT10602)、上海邦奕生物科技有限公司(批號：BYE10294)；血清一氧化氮水平采用硝酸還原酶法測定，試劑盒購自南京建成生物工程研究所(批號：A012-1-1)。

1.3.2 臨床療效：治療后2周評價3組患者的療效。顯效，心絞痛發(fā)作次數(shù)減少>80%；有效，心絞痛發(fā)作次數(shù)減少50%～80%；無效，心絞痛程度以及發(fā)作頻率無改善。總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以(x±s)表示，組間比較采用單因素方差分析；兩兩比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料的比較采用秩和檢驗。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 3組患者總有效率比較 3組患者總有效率差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=15.722,P=0.003)，其中強化組、常規(guī)組總有效率均高于對照組(均P<0.05)，但常規(guī)組與強化組總有效率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

2.2 3組患者治療前后hs-CRP、TNF-α、IL-1、一氧化氮水平比較 治療前，3組hs-CRP、TNF-α、IL-1、一氧化氮水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，3組hs-CRP、TNF-α、IL-1、一氧化氮水平差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，強化組及常規(guī)組hs-CRP、TNF-α、IL-1水平均較治療前及對照組降低，一氧化氮水平較治療前及對照組升高(均P<0.05)。見表3。

表2 3組患者總有效率比較[n(%)]

注：與對照組比較，aP<0.05。

表3 3組患者治療前后hs-CRP、TNF-α、IL-1、一氧化氮水平比較(x±s)

組別nIL-1(pg/mL)治療前治療后t值P值一氧化氮(μmol/L)治療前治療后t值P值對照組3444.372±8.52643.543±7.896 0.416 0.67931.225±6.37832.675±5.892 0.974 0.334常規(guī)組3443.817±7.67536.125±8.374a3.949<0.00132.214±6.08738.217±6.912 a3.801<0.001強化組3444.146±7.79134.512±8.241a4.953<0.00131.427±6.73437.783±7.241a3.748<0.001 F值0.04111.8100.2327.181P值0.959<0.0010.7980.001

注：與對照組比較，aP<0.05。

3 討 論

Rho激酶是最早發(fā)現(xiàn)的Rho效應物，廣泛分布于哺乳類動物的組織細胞中，是具有信息傳導和分子開關功能的信號多肽[11]。大量的研究表明，在分子水平上，Rho激酶可以上調促炎因子及氧化應激因子的表達，促進血栓形成，下調內皮型一氧化氮合酶，參與多種心血管疾病的病理過程，與動脈粥樣硬化、血管痙攣、心肌梗死、心力衰竭等重要心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關[12-14]。法舒地爾是Rho激酶的特異性抑制劑，競爭Rho激酶催化區(qū)的三磷酸腺苷結合位點，通過競爭性拮抗作用抑制Rho激酶的活性及其mRNA的過度表達，進而阻斷Rho激酶所介導的病理過程。研究顯示法舒地爾可以抑制內皮Rho激酶活性，增加磷脂酰肌醇3-激酶活性，從而增加一氧化氮生成[15]。法舒地爾還能夠改善高膽固醇血癥所導致的內皮功能異常[16]，可以通過抑制核因子和IL-8，從而減少TNF-α和IL-1產生，減輕炎癥反應[17]。在結扎了冠狀動脈的小鼠心肌梗死模型中，小鼠左心室纖維化、肥大，機體存在炎癥反應，Rho激酶活性增強，給予法舒地爾干預后缺血區(qū)心肌中的炎性細胞因子(如轉化生長因子β2和β3)的表達受到抑制[18]。

他汀類藥物除了調脂作用外，還具有抗炎、改善內皮功能等作用[19-20]。有研究發(fā)現(xiàn)他汀類的多效性是通過抑制膽固醇生物合成過程中類異戊二烯介質的合成，阻止Rho激酶的激活，抑制了Rho激酶的信號途徑而實現(xiàn)的[21]。而CSF與炎癥反應、內皮功能障礙、氧化應激等因素有關。Rho激酶抑制劑聯(lián)合他汀類藥物治療CSF可以抑制Rho激酶活性，改善內皮功能和抗炎癥反應，具有協(xié)同性。

本研究結果顯示，治療后，強化組及常規(guī)組hs-CRP、TNF-α、IL-1水平均較治療前及對照組降低，一氧化氮水平較治療前及對照組升高，且強化組、常規(guī)組總有效率均高于對照組(P<0.05)，提示阿托伐他汀聯(lián)合法舒地爾可抑制炎癥反應、改善內皮功能障礙，進一步改善CSF患者的臨床癥狀。但該效果并未隨著阿托伐他汀劑量的增加而增強。

綜上所述，在常規(guī)治療基礎上，法舒地爾聯(lián)合常規(guī)劑量阿托伐他汀治療CSF即可以抑制炎癥反應、改善內皮功能障礙。但本研究樣本量較小，隨訪時間較短，臨床療效及治療的相關機制尚需進一步研究。