TINU綜合征1例并文獻復習

劉建良 李曉華

山東省莒南縣人民醫院 276600

腎小管間質性腎炎—葡萄膜炎綜合征(Tubulointerstitial nephritis and uveitis，TINU) 是一種罕見的疾病，1975年Dobrin等[1]首先報道了該病，病因尚不明確。本文回顧分析確診的1例TINU患者的臨床及病理資料，并進行文獻復習，提高對該病的認識。

1 臨床資料

患者女，38歲，因“發熱4個月，血肌酐升高2個月”入院。4個月前患者無明顯原因出現發熱，體溫最高39.7℃，伴全身乏力，食欲不振，當時處于妊娠狀態，未行特殊治療。3個月前行“人工流產術”，靜滴抗生素10d，仍反復發熱，體溫在37.6℃左右。2個月前查血肌酐162.1μmol/L，血紅蛋白108g/L，血沉 97mm/h。夜尿1次/晚，有泡沫。11d前無誘因出現右眼視物不清，紅腫，疼痛。病程中無口干、眼干及齲齒，無關節痛、肌痛、皮疹。入院查體：T36.7℃，BP112/79mmHg(1mmHg=0.133kPa)，右眼紅腫。實驗室檢查：血生化：白蛋白32.4g/L，球蛋白37.0g/L，肌酐124.1μmol/L，Na+145.6mmol/L，K+3.30mmol/L，Cl-109.8mmol/L，TCO222.7mmol/L，空腹血糖5.25mmol/L。血常規：血紅蛋白104g/L；血沉62mm/h，C反應蛋白6.55g/L。免疫指標：抗核抗體八項：陰性，補體C3正常、補體C4 0.51g/L(0.1～0.4g/L)，IgA 4.79g/L。抗中性粒細胞胞漿抗體：陰性，HLA-b27：陰性，輕鏈KAP LAM：無異常；免疫固定電泳：無異常。甲狀腺功能未見異常。24h尿蛋白定量834.9mg/24h；尿常規：紅細胞(-)，白細胞(-)，糖(3+)，蛋白(1+)，pH6.5，尿比重<1.005。雙腎超聲無異常。腎活組織檢查：光鏡下觀察腎小管上皮細胞Granulosa變性。部分腎小管管腔擴張，可見上皮細胞脫落，部分腎小管基底膜增厚，管腔縮小，腎間質水腫，較多淋巴、單核細胞極少量嗜酸粒細胞浸潤，纖維化不明顯，未見新月體形成，小動脈壁增厚，內膜可見增生，管腔可見狹窄。PASM、Masson染色陰性。冰凍切片熒光染色IgG、IgA、C3、Clq均陰性，IgM(+/-)。眼科會診檢查：右眼球結膜充血、水腫，虹膜瞳孔區少量滲出，6點及8點方向與晶體粘連，考慮右眼葡萄膜炎。分析患者血糖正常，尿糖(3+)，低血鉀，低比重尿，提示腎小管損傷，加之葡萄膜炎，結合腎活檢結果，且排除了其他結締組織病、肝炎及腫瘤相關腎臟病及藥物性腎損害等，診斷：腎小管間質性腎炎—葡萄膜炎綜合征(TILU)。給予甲潑尼龍30mg/d 靜脈點滴2周，后續給予口服潑尼松30mg/d治療并逐漸調整劑量，1個月后門診復查血沉25mm/h，血肌酐107.9μmol/L，病情明顯好轉，目前患者正在隨訪中。

2 討論

TINU是一種少見以特發性急性間質性腎炎和葡萄膜炎為特征的疾病，病因尚不清楚，目前多認為在一定遺傳因素的基礎上(HLA-DRB1＊0102、HLA-DQA1＊01、HLA-DQB1＊05、HLA-DQB101)[2]，感染(EB病毒、帶狀皰疹病毒等)或藥物(抗生素、非甾體類藥物等)可以誘發。其主要發病機制為T細胞介導的細胞免疫反應，其中修飾型C反應蛋白(modified C-reactive protein，mCRP)可能是腎小管和葡萄膜共有的一個自身抗原[3]。同時TINU中IgG水平升高，體液免疫也參與其中。

TINU約60%見于青少年，男女比例約1∶3。成人TINU占急性間質性腎炎27.7%，患者平均年齡(47.7±12.1)歲，女∶男為5.2∶1。檢索迄今國內資料完整、明確診斷為TINU的文獻報道共13例，結合本例，其中青少年4例，男性3例，女性1例，可能與收集病例數較少有關，提示青少年起病的急性間質性腎炎需鑒別TINU。成人TINU年齡28～74歲，平均年齡(45.1±13.8)歲，女性8例，顯示該病常見于中青年女性。14例TINU伴隨的非特異性癥狀發熱占71.4%，其次乏力占64.3%。常規實驗室檢查顯示血紅蛋白不同程度下降，血沉明顯增快；血沉增快程度在鑒別TINU與急性藥物性間質性腎炎結論不一，14例患者中肌酐明顯升高者ESR超過100mm/h。低鉀血癥7例，提示低鉀血癥為常見的電解質異常。TINU可伴發其他自身免疫性疾病如橋本甲狀腺炎、IgG4相關性疾病等。

眼部表現主要為眼痛、眼紅等癥狀的葡萄膜炎，一般雙側前葡萄膜炎多見，也可單側，或者交替出現，后葡萄膜炎、全葡萄膜炎也有報道，甚至反復發作。統計14例患者中雙側葡萄膜炎占57.1%，3例反復發作。與腎臟癥狀間隔時間無特定規律，Mathieu等[4]對28例確診TINU和13例疑似TINU患者分析顯示，49%患者眼部癥狀和腎臟表現同時發生，20%以腎臟癥狀首發，出現葡萄膜炎間隔時間0.3～7個月；31%患者先出現葡萄膜炎，出現腎臟癥狀間隔時間0.3～13個月。而另一項[5]對31例TINU研究中，18例患者在腎穿為急性間質性腎炎后2～14個月出現葡萄膜炎。本例患者在發現腎功能異常后2個月出現單側葡萄膜炎。標志物研究顯示急性間質性腎炎患者血mCRP濃度升高可能預測葡萄膜炎。

腎臟表現：急性腎損傷常表現為非少尿型，腎小管功能障礙呈現近—遠端小管功能障礙。12例血肌酐升高在117～838μmol/L。尿常規檢查14例患者24h尿蛋白定量0.148～2.9g，8例出現尿糖陽性，而血糖正常。尿量變化少見，主要為夜尿增多。腎臟活檢是確診依據，14例患者腎穿結果提示急性腎小管間質性腎炎，腎小管多灶狀至彌漫性萎縮，3例伴間質纖維化；浸潤炎癥細胞主要為淋巴細胞和單核細胞；12例免疫熒光陰性，1例IgM陽性，1例IgA、IgM、C3在系膜區和小管—間質少量沉積。腎小球未見異常或輕微病變。其中嚴重的間質炎性細胞浸潤與急性腎小管壞死與初發腎功能明顯下降相關，對總體預后影響不大[5]。目前多數病例隨訪無重復腎穿結果，缺乏相關性研究。

TINU目前主要應用糖皮質激素治療，長期或復發性間質性腎炎也可加用免疫抑制劑如霉酚酸酯、環磷酰胺等。14例患者均給予糖皮質激素治療，一般起始劑量潑尼松30～40mg/d，5例給予不同程度的甲潑尼龍沖擊治療，1例聯合應用來氟米特，1例應用環磷酰胺。治療后僅1例血肌酐未恢復正常，也較治療前明顯下降，其余13例肌酐恢復正常。多數TINU病例腎臟預后良好，也有學者持不同觀點。Li等[5]對25例成人TINU隨訪1年發現92%患者發展為慢性腎臟病或者腎小管功能障礙，其中80%患者eGFR<60ml/(min·1.73m2)。Mathieu等報道為32%。進一步分析差異認為兒童預后相對較好；eGFR、尿NAG、a1-MG比血肌酐水平更好地評價腎臟功能；治療方案不一致，糖皮質激素劑量及免疫抑制劑無統一性；長期隨訪很重要[4]。

TINU可能并不少見，尤其是成人。由于臨床醫師對本癥缺乏認識，眼睛與腎臟病變間隔不一，容易誤診漏診。腎內科、兒科和眼科醫師應該提高對該病的重視，對急性間質性腎炎無明確原因者，應長期隨訪觀察，及時診斷TINU。